Toksikoloji

Sık Reçetelendirilen Opioid Analjeziklerin Ciddi Advers Etkileri ve Mortalite Oranları

Yazılma zamanı 21/07/2020


Drug Safety dergisinde 2018  yılı içinde yayınlanan “Sık Reçetelendirilen Opioid Analjeziklerin Ciddi Advers Etkileri ve Mortalite Oranlarının Karşılaştırılması” isimli çalışmadan söz etmek isteğindeyim. 

Ülkemizde de gittikçe artan opioid reçetelendirmenin Amerika Birleşik Devletleri’nde yanlış ve kötüye kullanımının mevcut sonuçlarının epidemik ölçülere ulaştığı; öyle ki 15 yıllık bir süreçte ilaç depoları/eczanelerden dağıtılan opioid miktarının 3 kat artmış durumda olduğundan bahsedilmekte.  

İlaca erişimin artmasıyla ilaç kötüye kullanım davranışının tetiklenebileceği öne sürülmektedir. Doz aşımına bağlı morbidite ve mortalite sıklığında artışla birlikte, sosyal ve sağlık hizmet harcamalarının da artış gösterdiği aşikardır. Eczanelerden reçete karşılığı verilen opioidlerin %85’ini hidrokodon ve oksikodon oluşturuyor ve ön görülebilir şekilde bu maddeleri içeren preparatların doz aşımına bağlı ölümlerde bu kategorideki en yüksek oranlar bu iki ilaca ait.

İlaç potensinin Acil Servis’e ilaç kötüye kullanımla ilişkili başvuru tahmininde geçerli olduğu gösterilmiştir. Ancak literatürde, farklı potensteki opiod analjeziklerin klinik morbidite ve mortalite oranlarının karşılaştırılmasına dair oldukça sınırlı veri/çalışma mevcut. Çalışmanın yazarları; sık reçetelendirilen opiodler ve maruziyetlerine bağlı sonuçlarının Zehirlenme Merkezleri tarafından takip edildiğinde bu merkezlerin surveliyans verilerinin bu soruya cevap getirebileceği fikrinden yola çıkmış ve ilaç potensinin ciddi advers etki görülmesinde bir etken olduğu hipotezini kurmuşlar.

Çalışmanın dizaynında RADARS ©(İlaç Kötüye Kullanımı ve Bağımlılık ilişkili Araştırma ve Gözetim) adında kar amacı gütmeyen bir kurumunun Zehirlenme Merkezi Programı tarafaından toplanan 2010 ile 2016 yıllları arasındaki veriler incelenerek, yedi tane opioid analjezik preparatından (oksikodon, hidrokodon, morfin, hidromorfin, ksimorfin, tapentadol ve tramadol) birini içeren tabletlerle maruziyet sonucu gelişen ciddi advers etkiler değerlendirilmiş.
 

Ciddi Advers Etkiler 

Ciddi advers etkiler (CAE);  ölüm, major tıbbi etki veya hastaneye yatış olarak tanımlanırken “Major tıbbi  etki”  hastada hayatı tehdit eden semptomlar veya önemli kalıcı sakatlıkla sonuçlanan maruziyet olarak belirlenmiş.

Primer sonlanım için değişkenler: Dağıtılan 100.000 gram, alınan 100.000 reçete, dağıtılan 100.000 doz ünite ve reçeteyi alan 100.000 kişi olarak belirlenip, ayaktan tedavi gören hastaların aldığı reçeteler ulusal veri tabanı üzerinden (IMH) elde edilmiş.      

CAE’yi tahmin etmek için bağımsız değişken olarak Rölatif opioid potensi belirlenmiş olup; CDC’nin dönüştürme tablosu kullanılarak Morfin Miligram Eşdeğeri (MME) üzerinden hesaplama yapılmış.

İndeks ilaçlara baktığımızda, tramadol karşılaştırmada ilaç potenslerinin aralığını geniş tutmak için dahil edilirken, fentanil’in primer olarak parenteral yoldan uygulandığı için dahil edilmemiş olduğunu görüyoruz. Yine RADARS tarafından çalışma süresinin tamamınca takip edilmediği için kodein de çalışmaya dahil edilmemiş.

Yedi yıllık çalışma süresince belirtilen opiodlerden biri ile ilişkili zehirlenme merkezlerine bildirilen 64.538 olgu görülmüş. Bir veya daha fazla indeks opioidlerle maruziyetin olduğu tüm olguların %30.1’i (19.480) CAE kriterlerini karşılamış. CAE görülen olguların %52.5’i erkek cinsiyet olup,  %78.1’i 20-59 yaşlarında bulunmuş.

Ciddi advers etki dağılımına baktığımızdaysa; 148 ölüm, 22955 major tıbbi etki, 18.713 hastaneye yatışla sonuçlanmış olarak karşımıza çıkmakta.

Daha önceki çalışmalarda acil servisten taburcu olurken reçete edilen opioidler arasında ilk sırada yer aldığı gösterilen hidrokodon ve oksikodonun, CAE olgularının %77’sinde eşlik ettiği gösterilmiş.

Hidrokodon ciddi advers olay, hastaneye yatışla sonlanımda etken olarak en başta gelirken tüm opioid ilişkili ölümlerin %49’unda yer almış. Yine en sık reçetelendirilen, doz ünite kullanımı, reçete alan kişi sayısına göre ilk sırada bulunurken, en yüksek miktarda dağıtılan ilaç olarak oksikodon saptanmış.



Rölatif potense göre sonlanım (ölüm, majör tıbbi etki veya hastaneye yatış) oranı karşılaştırıldığında aralarında 30 kat kadar farkın bulunduğu hidromorfin ( 8.02 CAE/100 kg) ve tapentadol (0.27 CAE/100 kg) sırayla en yüksek ve en düşük orana sahip opioid preparatları olarak raporlanmış.



Uygulanan ilacın CAE/100 kg ve ilaç potenslerinin lineer regresyon analizinde MME’nin gözlenen varyasyonun %96’sını oluşturduğu görülmüş. CAE oranı ve potens arasında lineer bir ilişki saptanıp MME’de her 1 ünite değişikliğe karşılık, kullanılan ilaç dozunun 100 kg başına 2.04 vaka (ölüm, majör tıbbi etki veya hastaneye yatış) artış olduğu görülmüş (p=0.004).

Buna karşılık potensin diğer çalışma değişkenleri olan kullanılan reçeteler, uygulanan doz üniteleri ve reçeteyi alan kişi sayısı değişkenleri ise sırasıyla %42, %38 ve %33’ünü açıklayabilmiş ve bu değişkenlerle sonlanım oranı ve potens arasında zayıf korelasyon bulunmuş. İlacın potensi ve hastaneye yatış oranı arasında (R2= 0.96) major tıbbi etki ve ölüme oranla daha yüksek bir ilişki saptanmış.

 



Sonuçlarda göze çarpan bir ayrıntı olarak; tramadolun çalışmaya alınan opiodler arasında en az potent olmasına rağmen en sık CAE görülen olarak raporlanmasıdır. Olası neden tramadolun seratonin ve norepinefrin reuptake aktivitesini inhibe ederek adrenerjik hiperaktivite, nöbet ve seratonin eksikliği sendromu gibi diğerlerinden farklı toksik etkilerine yol açması olabilir.

Sonuç olarak relatif opioid analjezik potensi ile ezcane/ilaç depolarından dağıtılan ilaç miktarının toplamı başına CAE oranı arasında güçlü bir ilişki saptanmış. Opioid analjezik reçetelendirmenin, kullanılan ilacın zehirlenme merkezine bildirilen Ciddi Advers Etkilerle sonuçlanana maruziyetle önemli ve oldukça yüksek pozitif lineer ilişkili olduğu saptanmış.

Daha fazla opiod reçeteleri verildiğinde ve dolayısıyla tıp dışı kullanım için daha erişilebilir olduğunda, yüksek doz daha fazla olup daha büyük tehlike oluşturması olasıdır. Bu riskin azaltılması için hekimler mümkün olduğunca en düşük potensdeki opioidi, en kısa süreli tedavi için reçetelendirmeli ve ağrı yönetimini yeterince sağlayacak ve opioid ihtiyacını en aza indirecek şekilde opioid olmayan alternatifler üzerinde durmalıdır.

Anahtar Noktalar

  • Eczanelerden reçete karşılığı verilen opioid analjeziklerin toplam miktarı, zehirlenme merkezlerine raporlanan klinik olarak önemli advers sonuçlarla güçlü bir ilişkiye sahiptir.
  • Sık olarak reçetelenen opioid analjezik tabletlerle ilişkili zehirlenme merkezlerine bildirilen advers sonlanımlar arasında 30 kata kadar bir fark vardır ve bu varyasyonun büyük bir kısmı ilacın diğer ilaçlarla göreceli potensinden kaynaklanmaktadır. 

Türkiye Acil Tıp Derneği Toksikoloji Çalışma Grubu  

Yazar: Uzm. Dr. Elif Öztürk