Toksikoloji

Parasetamol Zehirlenmelerinde Asetilsistein

Yazılma zamanı 12/05/2020



Birçoğumuzun olduğu gibi, benim de çalıştığım klinikte sıkça gördüğüm ve takibini yaptığım zehirlenme vakalarından olan parasetamol zehirlenmeleri ile ilgili “Acetylcysteine in paracetamol poisoning; a perspective of 45 years of use” (1) isimli makalenin konu başlıkları ile Parasetamol Zehirlenmesinde Asetilsistein kullanımını tartışmak isteğindeyim.

Parasetamol Zehirlenmelerinde Asetilsistein: 45 Yıllık Kullanım

Parasetamol klinik kullanıma ilk olarak 1950’lerde antipiretik, analjezik olarak girmiş. O yıllarda Avrupa’da bilinçli olarak veya kazayla zehirlenme yaygın değil, ancak bu durum sonraki 40 yılda oldukça değişiyor. Parasetamole bağlı organ toksisitesi, ilk olarak 1966’da İskoçya’da bildirilmiş ve o tarihte biyokimyasal mekanizmalar henüz tam anlaşılamadığı için tedavi tamamen semptomatik yapılmaktaymış.

70’lerde serbest radikallerin keşfedilmesiyle mekanizmalar yavaş yavaş çözülmeye başlanmış; hayvan deneyleri normalde glutatyon tarafından nötralize edilen reaktif ara maddelerin karaciğer hasarına sebep olan bazı molekülleri hem aktive hem inhibe edebildiğini göstermiş. Parasetamol toksisitenin glutatyon bağımlı olduğunun bulunması, bu zehirlenmenin daha iyi anlaşılması sebep olmuştur.

Yine 70’lerde Edinburgh merkezli çalışmada parasetamol zehirlenmesinde doz yanıt grafiği oluşturulmuş (Grafik 1). Bundan sonra ise antidot çalışmaları üzerine yoğunlaşılmış ve bu tarihlerden beri N-asetilsistein (NAC) antidot olarak kullanılmış.

Bu yazı; Parasetamol-NAC-zehirlenme üçgeninde gidip gelmekte…



Tıpta Parasetamol Zehirlenmesi

İntihar amaçlı, yanlışlıkla veya geçmeyen ağrılar nedeniyle, alınması gereken dozdan fazla alarak zehirlenmek mümkün. Parasetamolün 24 saatlik dozu, ağırlığa bağlı olarak değişmekte olup zehirlenme dozunun da kişiden kişiye değişmesi tedavi kararındaki majör karar olarak görülüyor.

Antidot olarak NAC

70’lerde toksisite mekanizmasının çözülmeye başlamasıyla antidot geliştirme çalışmaları da başlamış. İlk olarak sisteamin, metionin ve NAC hayvanlar üzerinde denenmiş ancak Birleşik Krallık’ta yalnızca NAC’ın sıvı formu insan üzerinde kullanılmaya onam almış ve Avrupa’ya yayılmış. Daha sonrasında Amerika’da FDA 3 günlük oral NAC kullanımını önermiş ancak bu da 90’larda IV NAC’a kaymış. Prescott yönteminde; 300 mg/kg IV NAC’ı 3’e bölerek kullanılmış. Yükleme dozu olan 150 mg/kg 15 dakikada, 50 mg/kg 4 saatte, 100 mg/kg 16 saatte verilmiş. Bu yöntem Birleşik Krallık’ta 2012’ye kadar kullanılmış daha sonra 15 dakikada yükleme yerine yalnızca bu doz 1 saat olarak değiştirilmiş.

Antidot Kullanımındaki Gelişmeler

Tedavi uygulanmayan parasematol alımlarındaki dozlar ve etkilenim makaleden alınan bu tabloda mevcut (Tablo 1).



Parasetamol oral alımlarda absorbsiyonunu 4 saatte tamamlanıyor ancak bazı ilaç etkileşimleri bu zamanı etkileyebiliyor. Terapötik dozlarda yarı ömrü 90 dk-2 saat arasında ancak karaciğer hasarı olan olgularda bu süre daha uzun (>10 saat). NAC tedavisindeki temel amaç ise glutatyon salınımını artırarak karaciğer hasarını nötralize etmek.

Orijinal NAC dozu hayvan deneyleriyle belirlenmiş olup, erken tedaviye başlamak önemliydi ancak klinik çalışmalar optimum NAC dozunu belirlemek için yeterli olmuyor, bazı vaka serileri çok fazla parasetamol alan hastaların NAC ile hızlı tedaviye rağmen karaciğer hasarı gelişme olasılığının yüksek olduğunu belirtiyor.

Birleşik Krallık’ta tedavi sınırı 4. saatte 200mg L ⁻ ¹ olarak belirlenmişken Amerika’da bu değer 150mg L ⁻ ¹ olarak belirlenmiş. Bu değerler o zaman ölüme neden olan limit değerin %50’siymiş. Ancak tabi bazı hastalar bu limit değerin üzerinde veya altında olmasına rağmen karaciğer hasarı tersi yönde gelişmedi veya gelişti. Günümüzde standart tedavi de bu veriler kullanılarak yapılıyor ve 4. saat parasetamol düzeyine göre karar veriliyor.

Ancak hepatotoksisite dozla ilişkili olduğu kadar süreyle de ilişkili olduğu için ve hızlı bir antidot gerektiği için 10-12 saat arasında başvuran hastaların aldığı miktar önemli oluyor.

Nomogramlar ölüm veya karaciğer hasarı (ALT değerinin 1000 IU L⁻ ¹ üzerinde olması) ile belirlenmiştir. Karaciğer hasarını gösteren bir başka değer ise INR. Klinisyenler için ana problem olan hepatotoksisiteyi belirleyen değerlerden ALT en erken 10. saatte, INR ise en erken 24. saatte değişmeye başlıyor. Ayrıca antidot olarak kullanılan NAC’ın kendisi de INR yükseltebiliyor ancak çoğu hastada bu değerler 1,2-1,7 arasında sınırlanıyor.

Geçtiğimiz yıllarda karaciğer hasarı olduğunda hepatositlerden dolaşıma Keratin-18 (K18) gibi bazı moleküller salgılandığı bulundu. Hastanın başvurusunda alınan kanda çalışılan K18 düzeyinin ALT piki ile ilişkili olduğu bulunmuş ve hatta daha sensitif olduğu görülmüş. Ayrıca microRNA-122 molekülü (miRNA-122) aynı K18 gibi karaciğer hasarını öngörmede kullanılan yeni bir molekül.

NAC İstenmeyen Etkileri

IV NAC kullanımı arttıkça istenmeyen etkiler de göz önüne geldi. Flushing, anaflaksi, bronkospazm, hipotansiyon bildirilen istenmeyen etkiler arasında ve bu etkilerin bazofillerden salgılanan histamin kaynaklı olduğu biliniyor. Bu belirtilerin ortaya çıktığı ilk vaka ilginç olarak az miktarda parasetamol almış ve neredeyse tedaviye gerek bile yokmuş.

Pratik klinik yaklaşımlarda düşük parasetamol seviyesi olan hastalar ya az alım olduğundan dolayı ya da hastaneye geç başvurduklarından dolayı yüksek doz NAC aldıklarında daha yüksek risk altında bulunmuşlar.

NAC Dozunun Etkileri; Yeni Uygulamalar

Önceden NAC dozu ampirik olup teorik hesaplamalara dayanıyordu. Lisanslı sıvı NAC olmadığı için Kuzey Amerika’da önceden oral NAC kullanılmaktaydı. Dozu ise 140 mg/kg yüklemeyi takiben her 4 saatte 1, 70 mg/kg şeklinde totalde 17 defa uygulanmaktaydı. Bu uygulama Birleşik Krallık’ta hastalar 24 saatte taburcu edilirken, Amerika’da hastaların 3 güne kadar hastanede kalmasına sebep oluyordu.

Kuzey Amerika’da yapılan çalışmalarda iv ve oral NAC’ın karaciğer hasarı önlemede fark bulunmadığı gösterilmiş. Ölüm oranları ise düşük olduğu için ölen vakalar üzerinde veriliş yolunun etkinliği belirlenememiş. Bir önemli fark ise oral verilen NAC’da anaflaksi dozu çok daha az görülmüş.

Birleşik Krallık’ta yapılmış bir çalışmayla 200 mg/kg 4 saatte IV ve takiben 100 mg/kg 8 saatte IV NAC totalde 12 saatte verilmiş ve hepatik hasar üzerinde normal NAC dozuyla fark bulunamamış. Günümüzde 12 saatlik NAC uygulaması İngiltere’de birçok hastanede kullanılmaya başlanmış ve bu rejimin istenmeyen etki oranını azalttığı bulunmuş.

Gelecekteki Gelişmeler

Makale, gelecekte birçok şeyin değişeceği gibi NAC-parasetamol ilişkisinin de değişeceğinin kaçınılmaz olduğunu vurguluyor. Parasetamole bağlı karaciğer hasarı riski altında olan hastaları daha iyi tanımlamak gerektiğini öneriyor. Yeni microRNA ve biyobelirteçlerin bu konuda geleneksel yöntemlerin yerini alacağı düşünülüyor.

İkincil olarak da artık 3 nedenden dolayı yavaş NAC infüzyonu öneriliyor. Bu nedenler, kullanım kolaylığı, daha az istenmeyen etki görülmesi ve hastanede geçen sürenin daha az olması.

Son olarak; karaciğer hasarını önlemek için yeni ajanlar geliştirilmeye çalışılıyor ancak bu ajanların çoğu potansiyel olarak toksik ve pahalı. Calmangafodipir isimli yeni, potansiyel olarak güvenli karaciğer koruyucu bir ajan faz 1 çalışmalarını tamamlamış ve gelecek 10 yılda NAC ile birlikte kullanılması beklenmektedir.

Yazar: Dr. Ömer TAŞKIN

Türkiye Acil Tıp Derneği Toksikoloji Çalışma Grubu

Kaynaklar:

1.         Bateman DN, Dear JW. Acetylcysteine in paracetamol poisoning: a perspective of 45 years of use. Toxicology research. 2019;8(4):489-498.