Toksikoloji

Parakuat Zehirlenmesi

Yazılma zamanı 26/05/2017
Dr. Öğr. Gör. Nezihat Rana Dişel / Editör: Prof. Dr. Arzu Denizbaşı

Bipiridil bileşikler selektif olmayan kontakt herbisidlerdir. Parakuat bilinen en toksik pestisit olup 30 mg/kg doz (%20 lik sulu çözeltisinin oral yolla yetişkinde 10 -20 ml, çocukta 4-5 ml alımı bile) ölümcüldür. Kazara alımda mortalitesi %50-90, suisidlerde %100’dür. Dikuat daha az toksik olmakla birlikte parakuatla birlikte formüle edildiğinde ölümcül olabilir. Parakuat ve dikuat ciddi irritan ve koroziftirler. Sıvı, aerosol ve granül formları da bulunan parakuat deriden de emilebilir. Dikuat sadece oral yolla toksiktir. Her ikisi de glukoz metabolizması ve ATP sentezini bozar.

Parakuat reaktif oksijen radikalleri üreterek lipid membranlara hasar verir, selüler toksisite ve ölüme yol açar. Hücreye girince parakuat radikaline okside olur, diaforaz ile tekrar parakuat ve süperoksit radikaline ayrışır. Bu tepkime için nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADPH) gerekir. Redoks tepkimesi ile aktif reaktif oksijen radikalleri açığa çıkar. Hidroksil radikalleri ve peroksinitritin öncül bileşikleri olan bu radikaller potent sitotoksik ajanlardır. Parakuatın redoks döngüsü ortamda NADPH ve oksijen olduğu sürece devam eder. NADPH azalırsa glutatyonun dönüşümü bozulur, enerji ve aktif taşıyıcıların üretimi bozulup toksisite derinleşir. Yüksek doz parakuat alımı sonrası glutatyon, süperoksit dismutaz ve katalaz gibi hücre içi koruyucu mekanizmalar hızla tükenir. Hücre oksidatif strese karşı korumasız kalır. Bu sitotoksik reaksiyonlar selüler nekrozu indükler, hücre içine nötrofil ve makrofaj akışı ve takiben fibrozis gelişerek normal doku yapısının bozulması ile sonuçlanır.



Parakuatın iki temel hedefi vardır. Akciğerler en çok biriktiği dolayısıyla en çok etkilenen organlardır. Alveollerde birikip süperoksit radikali ile lipid perokdiasyonu yaparak hücre zararı hasarlanması, hücre disfoksyionu ve nekroza yol açar. Akciğerde tip 1 ve tip 2 alveol hücreleri inflamatuvar hücrelerle infiltre olup akut pnömonit ve hemoraji gelişir. Bu aşama reversibl olabilir. İrreversibl proliferatif fazda intersitisyum ve alveollerde fibrozis gelişir. Hasta hipoksik diye verilen oksijen desteği, reaktif oksijen türlerinin yapımını artırır. Parakuat ve oksijen redoks siklüsünün devamını sağlayarak birbirlerinin toksik etkisini artırır. Miyokard hasarı ve adrenal nekroz da olabilir. 

Parakuat ikinci olarak böbreklerde çok birikir. Eliminasyonu da böbrekten olduğu için parakuat ve dikuat zehirlenmelerinde renal toksisite her zaman olur. Parakuat proksimal tübüllere direk etki ile akut tübüler nekroz yapar. Gastrointestianl sıvı kaybı kaynaklı hipovolemiye bağlı hipoperfüzyon ve hipotansiyon da glomerüler hasarı artırır. Farklı seviyelerde oligüri, proteinüri, hematüri ve glukozüri bildirilmiştir.

Dikuat da benzer yapılıdır, ancak fibrozis yapmaz. Akciğere afinitesi yoktur, deri ve gastrointestinal sisteme (GIS) kostiktir. Hepatik ve renal nekroz, nöbet yapabilir.

Parakuatın temel hedef organları akciğer ve böbrekler olsa da, tüm dokularda toksik etkileri vardır. Parakuat lokal deri iritasyonu ve epitelde ülserasyon, korneal ülserayon yapabilir. Dermal maruziyette emilim sınırlıdır ancak uzamış temasla epitel bariyer hasarlanıp sistemik emilime yolaçabilir.Solunum epitelinden emilim de sınırlıdır çünkü büyük damlacıklar şeklindedir ve orofarinks ve üst havayolunda tutunup kalır. Parakuat ile solunum semptomları daha baskındır. İnhalasyon ile hipoksi, pulmoner ödem, epistaksis ve hemoptizi, öksürük, nefes darlığı, göğüs ağrısı olabilir, artmış iş yükü ile seyreden akut respiratuvar distress (ARDS)  gelişebilir.

Parakuatın oral biyoyararlanımı çok düşük  (<%5) olmasına rağmen çok küçük dozlar bile ölümcüldür. Hızlı emilim nedeniyle 1 saatte pik serum konsantrasyonuna ulaşır. Gıda ile birlikte alım emilimi azaltabilir. Halen piyasada mevcut bazı formlarında mide asidi ile birleştiğinde jelatinöz bir yapıya dönüşüp mide ile temasını azaltma amaçlı bir emetik eklenmektedir. Mortalite bu yolla azalmıştır. Yutma ile özefageal iritasyon, mukozal ülserasyon, bulantı, kusma, diyare, ileus, bukkofarengeal-abdominal-özefageal ağrı, oral alım azlığı ve mukozadan kayıpla dehidratasyon yapabilir.Mukoz membranlarda nekroz (psödo-difteri) ve ülserler ilk 12 saatte olur. Yutulmadan hemen tükürüldüğü durumda bile ciddi hasarlanma olabilir. Disfaji, odinofaji, özefagus rüptürü, mediastinit, subkutan amfizem, pnömotoraks ile sonuçlanabilir. Akut böbrek hasarlanması, karaciğer yetmezliği gelişebilir. Dikuatla ve küçük dozlarla  parakuat alımında solunumsal etkilenme azdır. Progresif pulmoner fibrozis ve ölüm haftalar sonra da gelişebilir. Yaşayan olgularda 5. gün başlayan akut böbrek hasarlanması 3 haftada düzelir.

Parakuat serum proteinlerine az bağlanır. Hızla dokulara dağılıp tekrar tekrar salınabilir. Alveollerde serumdan beş kat fazla bulunup alımdan altı saat sonra en yüksek seviyeye ulaşır. Bu dönem, renal fonksiyonları normal olan hastalar için prognoz açısından yanıltıcı olabilir. Böbrekten hiç metabolize olmadan atılır, böbrek fonksiyonları normalse %90’ı ilk 24 saate atılabilir.  Klirensinin kreatininkinden fazla olması aktif sekresyonundan kaynaklanır, ancak asidik idrarla atılım azalır. Böbrek hasarında hem parakuatın hem de dikuatın atılımı azalıp toksisite artar. İnsanlarda terminal yarı ömrü 80 saate kadar uzayabilir, yaşayan olgularda 30 güne dek idrarda tespit edilebilmiştir.

İntravenöz verilirse çok küçük dozları ölümcüldür.

Bulgular alımı takiben birkaç saatte de başlayabilir ama sıklıkla 2-5 günde böbrek hasarlanması ve hepatoselüler nekroz başlar. Progresif pulmoner fibrozis 5 gün-haftalar arasında gelişebilir. Hipoksemi ve multisitem yetmezliğine bağlı laktik asidoz gelişir.

 



Yaygın kullanılabilen tanısal testi yoktur, alım öyküsü tanı için yeterlidir.  Ayırıcı tanıda sepsis, korozif alımı, fosfin, kolşisin ve demir gibi diğer hücresel toksik ajanların alımı düşünülmelidir. Kantitatif ölçümleri ve nomogramla takip mümkün ancak yaygın değildir, sağkalım/prognoz tahmini için kullanılabilir. Hızlı testleri dünyada mevcut ancak ülkemizde bulunmuyor. İdrarda ditionit testi ile parakuat ve dikuat alınıp alınmadığı anlaşılabilir. İdrarda yeşil renk dikuat, mavi renk parakuat alındığını gösterir. Alımdan sonraki ilk 6 saate negatif ise 24 saatte tekrarlamak kaydı ile parakuat ve dikuat zehirlenmesi dışlanabilir. Alımın doğrulanması mortalite açısından fikir verebilir. Alınan miktarla orantılı mortalite artar. Kan gazı, tam kan sayımı, böbrek ve karaciğer foksiyon testleri daha yaygın kullanılan ve takipte gerekli testlerdir. Başlangıçta yüksek kreatinin ile başvuranlarda mortalite de yüksektir ama bu özgüllük ve duyarlılığı düşük bir testtir. Kreatinin yükseldikçe ölüm odds ratio da yükselir. Bunun yerine kreatindeki yükselme hızı daha iyi bir prognoz belirtecidir. Ancak böbrekte biriken parakuat yanlış yüksek kreatinin ölçümlerine de yol açabilir.  Kreatinin beş saat boyunca takip edilerek, saatlik 0,03 mg/dL den az artışı yaşam, 0,06 mg/dL’den fazla artışı ölümle ilişkilendirilmiştir. Prognostik değeri olduğu bildirilen diğer belirteçler, pulmoner surfaktan protein A ve B, tip 4 kollajen, metalooproteinaz doku inhibitörü (TIMP-1)dir.

X-rayde pnömomediastinum pnömotoraks, diffuz konsolidasyon olabilir. Üst GIS için endoskopik tarama gerekir.



Yönetimi:

Çok düşük dozlarla ölüm mümkün olduğundan, tüm alımlar hayatı tehdit edebilir gözü ile değerlendirilmelidir. Şüpheli alımlarda en az 6 saat gözlem veya idrarda ditiyonit negatifliği görülene dek takip gerekir. Deri teması varsa kıyafetleti çıkarıp, sabunlu su ile yıkama önerilmektedir ancak abrazyon olursa emilim artabileceğinden nazik olunmalıdır.

Literatürde çok sayıda farklı tedavi içeren olgu sunumları mevcuttur. Sık görüldüğü ülkelerde aktif kömür, N-asetilsistein, C ve E, vitamini,  immunsüpresanlar, hemodiyaliz ve/veya hemoperfüzyon sıkça kullanılan tedavilerdir. Ancak tedavi seçimi klinisyene göre değişir. Erken başvuran ve pozitif ditionit testine sahip hastada kapsamlı tedaviler seçilmelidir. Absorbsiyonu azaltıp eliminasyonu hızlandıracak yöntemler hızla başlanmalıdır.  Multiorgan disfonksiyonu başlamış hastalarda denenen tüm tedaviler etkisizdir.  Böyle hastalarda palyasyon, ağrı için opiyat ve hipoksemi ile mücadele tercih edilmelidir. 

Oksijen saturasyon ve akciğer grafisi takipleri pnömonit ve fibrozisin ilerlemesini gösterir. Akciğer nakli denenen hastalarda başarısızlık, parakuatın eliminasyonu uzun olduğu için kaçınılmazdır. Böbrek hasarlanması olan hastalar hemodiyaliz veya hemoperfüzyondan fayda görebilir. Bu yolla herbisidin eliminasyonu da sağlanabilir.

Prognostik birçok test hastaya palyasyon mu, tedavi mi, taburculuk kararı mı verileceği konusunda yardımcı olabilir. Tüm hastalar rutin resüsitatif yaklaşımla yakın takip gerektirir. Ciddi hipoksik ve ölümcül seyreden hastalara oksijen verilebilir. Kontrollü hipoksi ile pulmoner fibrozis engellenemese de oksijenin hücresel hasarlanmayı artıracağı unutulmamalıdır. İntravenöz sıvılar dehidrate, diyareli, üçüncü boşluğa kaçış olan hastalarda  akut böbrek hasarlanmasının kontrolü ve parakuatın atılmasının sağlanması açısından önemlidir. Elektrolit dengesi de izlenmelidir. Ağız ve karın ağrısı için analjezi intravenöz opyat ve topikal lidokainle sağlanabilir. Enfeksiyonlar açısından uygun antibiyoterapi başlanmalıdır.

Parakuat bir emetikle birlikte formüle edildiğinden hastalar zaten kusarak ve kendilerini dekontamine etmeye başlamış olarak gelirler. Absorbsiyonu aktif kömürle azaltılabilinir.  İlk 1 saatte işe yarayabilir. Mide lavajı 30 ml altındaki alımlarda yararsız hatta zararlı olabilir.Aktif kömürle hemoperfüzyon ve hemodiyaliz erken dönemde yüksek plazma konsantrasyonu varken işe yarayabilir. Ancak hızla yayıldığı için akciğer ve diğer dokulara girişini engelleyebilmek daha anlamlıdır. Hemoperfüzyonla köpeklerde ve insanlarda (özellikle ilk 6 saatte) mortalite azaldığı yönünde yayınlar mevcuttur. Rebaund salınımın zararlarını önlemek için yüksek doz askorbik asit ve deksametzonla birlikte hemoperfüzyondan hemen sonra başlanan sürekli venövenoz hemofiltrasyonun ölümü geciktirebileceği iddia edilmektedir. Metabolik disekuilibrium, antidotların temizlenmesi ve santral katetere bağlı komplikasyonlar nedeni ile ekstrakorporeal yöntemler zarar da verebilir.

Dikuat alımı için de tedavi seçenekleri aynıdır.

Ümit vadeden antidotlar

Pubmedde sadece 2017 yılına ait 119 yayın denenen yeni antidotları bildirmektedir. Parakuat zehirlenmesi için denenen birçok antidot, patogenezde hücresel alım ve yıkım basamaklarında etkin olmak üzere araştırılmış, ancak hiçbiri mortaliteyi azaltmada başarılı olamamıştır. Ancak iki uygulama emilimi azaltarak ve atılımı artırarak ölüme giden süreyi uzatarak yararlı olabilir düşüncesine sebep olmuştur. Kortikosteroidler (deksametazon ve metil prednizolon) ve siklofosfamidle immün supresyon inflamasyonu azaltarak etkin olabilecekleri konusunda araştırılmıştır. Farklı rejimler denenmiş olup, 2 gün süre ile 10-15 mg/kg/gün siklofosfamid ve 3 gün süre ile 15 mg/kg/gün devamında hasta iyileşene dek her 6-8 saatte bir 4-10 mg deksametazon bunlardan biridir. Sukralfatla gastrointestinal lavaj ratlarda ARDS gelişimi ve mortaliteyi azaltmada deneysel olarak faydalı bulunmuştır. Mesna, sirolimus, klorokinin, atorvastatin, sodyum selenit, kromolin sodyum denenen birçok ajandan bazılarıdır.

Parakuat zehirlenmesinde oksijen radikallerinin açığa çıkması da önemli bir basamak olduğu için, antioksidan vitaminler C ve E ile glutatyon taşıyıcı asetilsistein, kaptopril gibilerinin verilmesi denenmiştir. Vitamin E 300 mg günde iki kez oral, vitamin C 25 mg/kg/gün veya 3 g/gün (7 gün), ve N-asetilsistein 150 mg/kg 3 saatte yüklenip 500 mg/kg/gün sürekli infüzyon şeklinde denenmiştir. Superoksit dismutaz, amifostin ve demir şelatörü desferrioksamin de denenip başarısız bulunmuştur. Parakuatın pnömositlere girişini engelemek (putresin, spermidin, desferrioksamin) ve atılımını artırmak (deksametazon ve siklofosfamid) amaçlı tedaviler denenmiştir. Salisilatların oksijen radikallerinin üretimini azaltma, antitrombotik etkiler ve parakuat şelasyonu gibi bir çok basamakta etkili olabileceği savunulmaktadır.Ratlarda 200 mg/kg sodyum salisilat sağkalımı iyileştirmiş olup intravenöz asetil salisilik asit çalışmaları mevcuttur.

 

Özet:

1)Bir yudum demeyin, ciddiye alın.

2)Asemptomatik hastaya dikkat edin, alım öyküsü bile ölüm habercisi olabilir.

3)Parakuat her yolla toksiktir unutmayın.

4)Hızla dekontaminasyon sağkalım için çok önemli.

5)Erken sıvı resüsitayonunu unutmayın.

6)Endoskopi kararını hızlı verin (aktif kömür vermeden!).

7)Çok gerekmedikçe oksijen vermek için acele etmeyin.

8)Hastaya erken başvuruda ilk 1 saatte mide lavajı ardından aktif kömür verebilirsiniz.

9)Hastaya metil prednizolon, deksametazon, siklofosfamid, salisilat, askorbik asit vermeyi düşünebilirsiniz.

10)Mortalitesi yüksek hastada analjezi ve palyasyonu atlamayın.

11)Hastaya vakit kaybetmeden aktif kömürle hemoperfüzyon ve takip eden venovenöz hemofiltrasyon, ya da en azından hemodiyaliz şansı verilmeli, semptomatik olmasını beklemeden ve gecikmeden sevkedin ya da siz yapın.

 

 

Referanslar:

 

  1. Junbo ZYongtao YHongbo LFenshuang ZRuyun LChun'ai Y. Experimental study of sucralfate intervention for paraquat poisoning in rats. Environ Toxicol Pharmacol. 2017;53:57-63. doi: 10.1016/j.etap.2017.03.023. [Epub ahead of print]
  2. Rao RBhat RPathadka SChenji SKDsouza SGolden Hours in Severe Paraquat Poisoning-The Role of Early Haemoperfusion Therapy. J Clin Diagn Res. 2017;11(2):OC06-OC08. doi: 10.7860/JCDR/2017/24764.9166. Epub 2017 Feb 1.
  3. Safaei Asl ADadashzadeh P. Acute kidney injury in patients with paraquat intoxication; a case report and review of the literature.J Renal Inj Prev. 2016;5(4):203-6. doi: 10.15171/jrip.2016.43.
  4. Dinis-Oliveira RJ, Duarte JA, Sánchez-Navarro A, Remião F, et al. Paraquat poisonings: mechanisms of lung toxicity, clinical features, and treatment. Crit Rev Toxicol. 2008;38:13–71.
  5. Burillo-Butze G, Xarau SN. Pesticides (Chapter 201). In: Tintinalli’s Emergency Medicine A Comprehensive Study Guide. 8th ed. Mc-Graw and Hill; 2016: 1319-1326.
  6. Roberts DM. Herbicides (Chapter 115). In: Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. 9th ed. Mc-Graw and Hill; 2011: 1494-1515.