Toksikoloji

İlaçların Çevresel Etkileri

Yazılma zamanı 25/05/2020


Modern tıp uygulaması ilaçlar olmadan sürdürülemez. Sağlık sistemine yatırımın artırılması, giderek artan dünya nüfusu, yaygın küresel pazar gibi gelişmeler sonucunda son birkaç on yıl içinde ilaç tüketiminde önemli artışa sebep olmuştur. Aynı zamanda laboratuvar tekniklerinin gelişmesi ile karasal alanda ve sularda litre başına mikrogram hatta pikogram düzeyinde ilaç artığı tespit edilmeye başlanmıştır. Bu gözlem çalışmalarına paralel olarak ilaç artıklarının çevresel konsantrasyonlarının çeşitli organizmalar üzerinde göstereceği ekotoksikolojik etkiler çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir.

Bu çalışmanın amacı ilaç artıklarının küresel düzeyi ve konsantrasyonları hakkındaki mevcut durumun güncel bir incelemesini sağlamak olmuş.  Bu çalışma oluşturulurken yaklaşık 150 tane derleme incelenmiş ancak bu çalışmaların büyük çoğunluğu küresel düzeyde olmayıp çoğunlukla ulusal düzeyde kalmıştır. Çalışmada incelenen derlemelerin büyük çoğunluğunun sanayileşmiş ülkelerden olduğu, Afrika gibi az gelişmiş bölgelerden daha az derleme olduğu görülmüştür. Bu nedenle bu çalışma ilaç artıklarının ölçülebilen çevresel konsantrasyonlarının (MEC: Measured Environmental Concentration) küresel ölçekte kapsamlı bir araştırma ile incelenmesi amaçlamıştır. Kanalizasyon, yüzey suyu, yer altı suyu, musluk/içme suyu, toprak gübre ve diğer çevresel materyaller içerisinde ölçülen çevresel konsantrasyonlar) küresel bir veri tabanında derlenmiş ve bölgesel koşullara göre analiz edilmiştir. MEC düzeyleri aynı zamanda başka ekotoksisite çalışmalarından elde edilen etkisiz olduğu öngörülen ilaç düzeyleriyle karşılaştırılarak diğer canlılar üzerindeki potansiyel riskleri belirlemek için değerlendirilmiştir.

 

Materyal ve Metod

Çalışmaya sadece tanı, tedavi, önleme amacıyla kullanılan ilaçlar alınmış. Çalışma oluşturulurken “Web of Science” ve “Science Direct” gibi birçok arama motoru ve çeşitli ulusal ve bölgesel veri kaynakları kullanılmış. Veri tabanı toplam 32 farklı alandan oluşmakta ve bunların içinde ilacın ismi, ölçülen yerin çevresel özellikleri, ölçüm metodu, literatür atfı, yayının dili gibi veriler bulunmaktadır. Kuyu suyu, yeraltı suyu, içme suyu, kanalizasyon gibi farklı çevresel ortamlardan MEC ölçümleri yapılmış, coğrafi bölgeler ise Birleşmiş Milletler (BM) bölgesel gruplanması kaynak alınarak gruplandırılmıştır. Belirtmekte yarar var; veriler birçok ülkeden, farklı standardizasyon yöntemleri ile toplandığı için kısmi olarak heterojen bir veri tabanı mevcut. İlaç kullanım miktarları kamuya açık literatürden derlenmiş. Ücretli veri sağlayıcıları dışlanmış.

 

Bulgular

1016 orijinal yayın ve 147 derleme çalışması değerlendirilerek 123761 adet MEC verisi elde edilmiş. (Bu verilere ait homojen olmama, çoklu analizlerin farklı istatistiksel birimlerde olması gibi kısıtlılıklar mevcut.)

1987-2013 yılları arasındaki verileri kapsamakta. Ölçümlerin çoğu (%47’si) yüzey sularından olup diğer kaynaklar ise sırasıyla atık su (%40), yer altı ve içme suları (%8), toprak (%3) ve diğer (%2) şeklinde bildirilmiş. Verilerin 71 ülkeden olduğu ve MEC ölçümlerinin en çok Almanya ve Amerika Birleşik Devletlerinden olduğu görülmüştür.

 



WEOG: Batı Avrupa ve diğer grup; EEG: Doğu Avrupa grubu, GRULAC = Latin Amerika ve Karayip ülkeleri grubu

İlaç gruplarına bakıldığında antibiyotikler, analjezikler ve östrojenlerin en sık analiz edildiği görülmüş. Özellikle bazı bölgesel farklılıklar dikkat çekmiştir. Asya ve Afrika’da tespit edilen bazı antibiyotik ve antiviraller Batı Avrupa ülkelerinde hiç tespit edilmemiş.



16 adet ilacın artığı BM’in gruplandırmasında yer alan tüm bölgelerde tespit edilmiş. Ek olarak tetrasiklin bütün BM bölgelerindeki atık su arıtma tesislerinde tespit edilmiş. Küresel düzeyde en sık tespit edilen ilaç diklofenak olmakla birlikte karbamezapin, sülfametoksazol, ibuprofen ve naproksen de yüksek sıklıkla görülmekte. Bunun dışında tespit edilen diğer ilaçlar arasında östrojenler yer almaktadır. Afrika, Latin Amerika ve Karayipler gibi yeterli çalışma yapılmayan bölgelerden gelecek sonuçlarda eklenirse tespit edilen ilaç artıklarının çeşidi ve konsantrasyonu artabilir.

Her BM bölgesel grubunda yüzey suyu, yer altı suyu veya musluk /içme suyunda en az 38 farklı ilaç bulunmuştur.



İçme suyundaki ilaç verisi sınırlı olup, tespitlerin büyük kısmı Batı Avrupa (Almanya, İspanya…) ve diğer grup ülkelerden (Kanada, Çin…) gelen ölçümlere dayalı olup diğer bazı ülkelerde yapılan ölçüm sayıları yetersizdir.



Veri tabanı girişleri göz önüne alındığında, kentsel atık su baskın yayılma yoludur. En sık listelenen ikinci yayılma kaynakları hastanelerdir. Çoğu hastanenin yerinde kanalizasyon arıtma tesisi yoktur ve doğrudan kentsel kanalizasyon sistemlerine bağlıdır. İlaç artıkları için en sık listelenen üçüncü yayılma kaynağı ticari hayvancılıktır. Hayvanların idrar ve dışkısından atılan veteriner ilaçları ve metabolitleri, yağış olaylarından sonra yüzey sularına ve yeraltı sularına ulaşabilir. İnsan ve hayvanlarda ortak olarak kullanılan bazı antibiyotiklerden ötürü bu ilaçların kesin dağılım yollarının bilinmesi mümkün olmamaktadır. En sık bildirilen 10 ilacın her biri antibiyotik grubuna ait olup diğer ilaçların veri girişlerinde bölgesel farklılıklar mevcuttur.

 

Tartışma

Mevcut literatür taraması, ilaçların global olarak dağıldığını ancak veri girişlerinin Birleşmiş Milletler, Kuzey Amerika, Avrupa ve Çin gibi ülkeler daha fazla olması ve gelişmekte olan ülkelerden gelen verilerin ulaşılabilirliğinin henüz yakın zamanda artmaya başlaması nedeniyle gelişmemiş ve gelişmekte olan ülkelerde ilaç artığı bazında kirlenmenin daha az olduğu konusunda yanlılığa sebep olmuş gibi görünmektedir. Küresel olarak daha doğru bilgiye ulaşmak için çevresel konsantrasyonların kapsamlı olarak örneklenmesine ihtiyaç vardır. Ölçüm için gerekli ekipmanların elde edilmeleri ve bakımlarının maliyetli olması nedeniyle uluslararası iş birliği ve bilgi transferi şarttır.

İlaç üretim sektörü yavaş yavaş daha düşük üretim maliyetleri olan ülkelere kaymıştır ve bu da bu ülkelerde imalattan kaynaklanan yayılmanın artmasına neden olabilir. Ülkemiz bu duruma örnek olarak verilebilir.

Gelişmemiş ülkelerdeki arıtma ve lağım sistemlerindeki yetersizlikler ve kaçaklar, özellikle kurak ülkelerdeki bitkilerin maruz kaldığı ilaç miktarları da ayrıca dikkat edilmesi gereken konulardır.

MEC veri tabanı, su ekosistemlerindeki çeşitli ilaç konsantrasyonlarının akut veya kronik toksisiteye neden olduğunu da ortaya koymaktadır. Diklofenak’ın gökkuşağı alabalığında iç organlara zarar verdiğinden şüphelenilmekte ve Hint kıtasında ilaçla tedavi edilen sığırlarla beslenen akbabaların neredeyse yok olmasına neden olduğu görülmüştür. Kanada’da bir gölde yapılan araştırma sonucunda belirli konsantrasyon üzerinde östrojenik farmasötik kirlenmenin göldeki balıklarda feminizasyona neden olduğu görülmüş ve dünyanın birçok yerinde de benzer durumlar bildirilmiştir.



Avrupa Birliğinde yeni çıkan ilaçlar için çevresel risk değerlendirmesi zorunlu hale gelmiş ancak zorunluluk getirilmeden önce piyasadaki mevcut ilaçlar için değerlendirme yapılmamıştır. Mevcut literatür incelemesinde birçok ilacın aynı yerde eşzamanlı olarak bulunması da bu maddelerin uzun dönemde sinerjistik ve antagonistik olarak ekotoksikolojik etkilerinin ortaya konulması gerektiği görülmüştür.

MEC taramasında alınan örneklerin sınırlı sayıda ve belirli bölgelerden alınmış olması uzun dönem takibinde yetersizlikler olduğunu göstermektedir. Alınan örneklerin genellikle sorunlu bölgelerden seçilmiş olması da yanlılığa neden olabilir.

ABD Çevre Koruma Ajansının bir protokolü mevcuttur ve diğer bazı ülkeler de bu protokole uymaktadır ancak laboratuvarlardan güvenilir sonuçların alınabilmesine karşın şu anda standart bir protokol yoktur. Gelişmiş ülkelerdeki teknolojik cihazlar ile daha düşük ilaç seviyeleri de tespit edilebilirken bazı ülkeler için bu geçerli olmayabilir.

Ek olarak, çok sayıda bilinmeyen dönüşüm ürününe ek olarak 3000'den fazla farklı ilaç mevcuttur. Bu çalışma, bugüne kadar, sadece 713 madde ve bunların dönüşüm ürünleri için analitik prosedürlerin geliştirildiğini göstermiştir. Bu, tüm ilaçların % 75’ten fazlası için ölçüm yapılmadığı veya yapılamadığı anlamına gelmektedir.

MEC veri tabanına dahil edilmek için bir format belirlenerek verilerin girilebileceği bir web ara yüzü oluşturulması ön görülmekte, bölgesel ilaç tüketim modelleri ve çevreye yayılan yayılma yolları için modellemelerin oluşturulması önerilmektedir.

 

Sonuçlar

Bu çalışma, 1000'den fazla yayındaki çevresel ilaç konsantrasyonlar hakkındaki verileri içermekte olup 123.000'den fazla veri içeren bir MEC veri tabanına aktarılmıştır. Bulgulara bakıldığında;

Birincisi, ilaçlar sadece sanayileşmiş ülkelerde değil, küresel olarak tüm dünyada tespit edilmiştir. “Çevrede bulunan ilaçların” küresel bir endişe konusu olduğu sonucuna varılabilir. Batı Avrupa ve benzer gelişmiş ülkelerde daha fazla veri mevcut olmasına rağmen, ölçülen çevresel konsantrasyonların gelişmekte olan ve gelişmemiş ülkelerde giderek daha fazla tespit edilir hale gelmiş olması çevresel ilaç kalıntıların oluşumunun küresel ölçeğini ortaya koymaktadır.

İkincisi, bazı ülkelerde, bazı ilaç su düzeylerinin, etki göstermeyeceği ön görülen seviyelerin de üzerinde ölçülmesi yoğun nüfuslu bölgelerde kentsel kanalizasyon atıklarına maruz kalan bölgelerde olumsuz ekotoksikolojik etkilerin mümkün olabileceğini düşündürmektedir

Üçüncüsü, küresel olarak tespit edilen ilaçların sadece kısmi bir örtüşmesi vardır: farklı bölgelerde farklı ilaç gruplarına odaklanılmıştır; Asya'da antibiyotikler ve Afrika'da östrojenler gibi.

Dördüncüsü, kentsel atık sular baskın yayılma yoludur, ancak imalat, hastaneler, hayvancılık ve su ürünleri tesislerinden kaynaklanan atıklar da yerel olarak önemlidir.

Son olarak, kapsamlı bölgesel analizlerin yapılması için ulusal ilaç tüketimi ile ilgili kamuya açık veriler yetersizdir.

İlaçların modern tıpta sağladığı tartışmasız faydalar göz önüne alındığında, özellikle sağlık hizmetlerine erişimin hala sınırlı olduğu ülkelerde, ilaçların etkililiklerinden, ulaşılabilirliklerinden veya satın alınabilirliklerinden ödün vermeden çevresel etkileri azaltmak için potansiyel stratejiler oluşturulmalıdır. Uygun çalışma alanları oluşturma, risk azaltma, kapasite geliştirme ve teknik iş birliği ile küresel bir eylem planı oluşturulması gerekmektedir.

Türkiye Acil Tıp Derneği Toksikoloji Çalışma Grubu

Yazar: Uzm. Dr. Sefer Özgür

Kaynaklar

  1. Aus der Beek, T., Weber, F.-A., Bergmann, A., Hickmann, S., Ebert, I., Hein, A., & Küster, A. (2016). Pharmaceuticals in the environment-Global occurrences and perspectives. Environmental Toxicology and Chemistry, 35(4), 823–835. doi:10.1002/etc.3339