Toksikoloji

Salisilat Zehirlenmeleri Hakkında Güncelleme

Yazılma zamanı 23/04/2020


Reçetesiz satılan ilaçlar içerisinde, salisilatlar, önemli bir orana sahiptir. Orta ve hafif şiddetli ağrılarda analjezik olarak kullanılmalarının yanı sıra antipiretik, antienflamatuar ve antitrombosit etkilerinden de faydalanılmaktadır. Salisilatlar; reçetesiz satılır ve neredeyse her evde bulunur. Bu anlamda sıradan ilaçlar gibi düşünülse de; akut koroner sendrom ve koroner arter hastalık tedavisinde, santral sinir sistemine ait iskemik patolojilerin önlenmesinde en çok kullanılan ilaç grubudur. Kronik enflamatuar hastalıkların tedavisinde protokol ilaçlardır. Son dönemde popüler olan alternatif tıp yöntemlerinden, herbal tedavilerinin içerisinde de asetil salisilik asite rastlandığı, literatürde sıkça belirtilmiştir. Ve maalesef bu herbal tedavilerde asetil salisilik asit içeriği standardize edilememektedir.

Asetil salisilik asit moleküler olarak, renksiz kristalize toz halinde bulunur ve suda tamamen eriyebilir. Salisilat içeren ilaçlar, piyasada; tablet, kapsül veya sıvı formlarda bulunabildiği gibi, topikal olarak kullanılan krem veya merhem formlarında da bulunmaktadır. Sıklıkla toksisite sebebi, salisilatın kazara veya kasten aşırı dozda alınmasıdır. İlaç kutularında emniyetli kapakların kullanılması ile birlikte, çocukluk çağında salisilat toksisitesi belirgin olarak azalmıştır.

Farmakolojik Özellikler

Salisilat emilimi alınan preparata göre erken, geç veya düzensiz olabilir. Yüksek miktarda salisilat alımı sonrasında, gastrik pH değişir. Bunu takiben gastrik boşalma yavaşlar ve salisilatın absorpsiyonu gecikir. Bu durum salisilatın asidik formu ile ilişkilidir ve ilaca spesifik bir özelliktir. Pik serum düzeyine ulaşması 18-24 saat sürse de; toksik etkileri ilk 6 saatte görmeye başlıyoruz. Metil salisilatın sıvı formları ise pik düzeye daha kısa sürede ulaşır. Uzun etkili tabletlerde ise bu süre 10-60 saate kadar uzayabilir.       

Toksisite şiddeti, hücre içi salisilat konsantrasyonu ile ilişkilidir. Salisilatların çok az miktarı proteinlere bağlanır, %90’ı serbest moleküller halindedir. Fizyolojik pH düştüğünde salisilat non-iyonize hale döner. Non-iyonize salisilat molekülleri tüm hücre membranlarından ve kan beyin barierinden kolaylıkla geçebilir. Salisilatların yaygın sistemik etkilerinin temelinde bu özellikleri yatar ve nörotoksik etkilerini bu sayede oluşturur.



Şekil: Aspirin 2-(asetiloksi) benzoik asit

Salisilatlar sitrik asit siklusunu ve oksidatif fosforilasyonu inhibe ederler. Fosforik asit ve sülfürik asid birikir. Bu durum böbrek yetmezliği ile sonuçlanır. İntoksikasyonla birlikte, yağ asit metabolizması artar ve keton cisimleri oluşur. Tüm bunlar; intoksikasyona sekonder artmış anyon açıklı metabolik asidoza yol açarlar.

Akut Salisilat Zehirlenmesinde Biyokimyasal Değişiklikler

Akut zehirlenmelerde en sık karşılaşılan klinik bulgular; bulantı ve kusmadır. Bulantı ve kusma; gastrik irritasyon yanında santral sinir sisteminde “kemoreseptör trigger zone” uyarılması ile gelişir. Şiddetli kusma; hipovolemiye, azalmış renal perfüzyona, oligüriye, anüriye ve elektrolit imbalansına yol açabilir. Bu bozulma, tamponlama mekanizmalarında aksama ile birlikte salisilat eliminasyonunu azaltarak, toksisitenin daha da derinleşmesine neden olmaktadır.

Salisilat zehirlenmelerinde; santral sinir sisteminde direkt etkiyle solunum hızlanmaktadır. Zehirlenmenin ileri evrelerinde ise solunum merkezi baskılanmaktadır. Solunum hızının artması; metabolizmayı artırarak, O2 kullanımını ve CO2 oluşumunu arttırmaktadır. Santral ve periferik glikoliz, glikojenoliz ve glikojenez dengesinin etkilenmesi sonucunda glukojen depoları boşalır. Salisilat intoksikasyonunda kan şekeri normal de olsa; nöronlarda ve glial hücrelerde “Glukoz uptake”’i bozulmaktadır.  Tipik olarak “respiratuar alkaloz” gelişir. Respiratuar alkaloz; hem metabolik değişikliklere, hem de solunum merkezindeki direkt etkilere bağlı olarak gelişir. Bu durum oluşması beklenen metabolik asidozu dengeler ancak ventilatuar kompansasyon CO2miktarını dengeleyemezse “metabolik asidoz” tablosu görülür. Alkaloz döneminde böbreklerden HCO3¯ ve K+ atılımı başlar, respiratuar tamponlama durunca metabolik asidoz derinleşir. Ancak böbrek kompansasyonu geç reaksiyon verdiğinden asidozu dengelemeye yeterli HCO3¯ kalmayabilir ve klinik ağırlaşır.

Hücresel Krebs siklus enzimlerini inhibe olması sonucunda;

  1. Katabolizma ile birlikte CO2,
  2. Vücut ısısı,
  3. Glikoliz nedeniyle periferik glukoz ihtiyacı,
  4. Yıkım nedeniyle laktat, piruvat ve keton cisimleri artmaktadırlar.

Sonuç olarak respiratuar alkaloz ile başlayan “mikst geniş anyon açıklı metabolik asidoz” ortaya çıkar.



Şekil: Salisilat; mitokondriyal depolarizasyona sebep olur ve böylece mitokondriyal Ca2+ alımını engellenmesine sebep olur.

Akut Salisilat Zehirlenmesinde Klinik Bulgular 

Akut zehirlenmede kliniğinde; alınan salisilat miktarı, alımın üzerinden geçen süre ve hastanın yaşı etkilidir.  Klinikte daha çok “geleneksel” olarak alınan doza göre şöyle bir derecelendirme yapılmakta idi;

  1. Hafif intoksikasyonlar; alınan miktar 150 mg/dl altındadır. Klinikte bulantı, kusma, gastrointestinal irritasyon bulguları vardır.
  2. Orta intoksikasyonlar; alınan miktar 150-300 mg/dl arasındadır. Klinikte kusma, hiperpne, diaforez, tinnitus ve asit-baz dengesizliği tespit edilir.
  3. Ağır intoksikasyonlar; alınan miktar 300- 500 mg/dl arasındadır. Klinikte şok tablosu gözlenir.
  4. Letal intoksikasyonlar; alınan miktar 500 mg/dl üzerindedir. Koma ve ölüm tablosu beklenir.

Bu sınıflama, güncel uygulamada geri planda kalmıştır. Çünkü kan düzeyinin klinikle direkt ilişkili olduğu gösterilememiştir. Hastalarda yukarıda anlatılan fizyolojik bilgiler ışında klinikte en önemli parametre hastanın oluşan metabolik dengesizliği  “tamponlama” kapasitesidir.



Günümüzde kullanılan klinik sınıflama asit baz dengesi ve elektrolit imbalansı üzerinden açıklanır.

  1. Faz 1. Direkt Santral Sinir Sistemi etkisiyle hiperventilasyon fazıdır.  Respiratuar alkaloz ve kompansatuar alkalüri mevcut. İdrarda K+ ve HCO3- atılır. Yaklaşık 12 saat sürer.
  2. Faz 2. Respiratuar alkaloz devam etmektedir. K+ kaybı devam etmektedir. İdrarda paradoksik asidüri saptanır. Bu faz alımdan birkaç saat sonra başlar ve 12-24 saat sürebilir.
  3. Faz 3. Dehidrasyon, hipokalemi, progresif metabolik asidoz fazıdır. Alımdan sonra çocuklarda 4-6 saat sonra, adolesan ve erişkinlerde ise 24 saat sonra başlar.

Bulantı, kusma, tinnitus, diaforez her fazla mevcut olabilir. Toksisite derinleşip metabolik tablo bozuldukça; ajitasyon, delirium, konvulziyonlar, letarji ve stupor gözlenir. Hipertermi ciddi toksisite bulgusudur.

Pediatrik Yaş Grubunda Salisilat İntoksikasyonun Özellikleri  

Çocukların klinik seyri erişkinlerinkinden farklıdır. Çocuklarda akut zehirlenmeleri daha iyi tolere edilir. Pediatrik grupta asit-baz durumu hastanın yaşına bağlı olarak değişiklik gösterir. Sıklıkla; 4 yaş ve üzerindeki astalard metabolik asidoz, 4 yaş altındakilerde ise daha çok respiratuar alkaloz ve artmış anyon açıklı asidoz beklenir. Kronik salisilat intoksikasyonları ise, çocuklarda daha ciddi ve fatal seyreder. Çocuklarda görülen; hiperventilasyon, hipovolemi, asidoz, hipokalemi ve santral sinir sistemi bulguları, kliniğin infeksiyöz etyolojilerle karıştırılmasına neden olabilir. Küçük çocuklarda ateş yüksekliği görülebilir ve kötü prognozu göstergesidir. Yine bu yaş grubunda, Reye sendromu; salisilat toksisitesine bağlı oluşur.

Erişkin Yaş Grubunda Salisilat İntoksikasyonun Özellikleri 

Erişkin hastaların maruz kaldığı miktarın tespiti, herzaman hastanın kliniği ile alakalı bilgi sağlamayabilir. Bulantı, kusma, tinnitus, terleme, hiperventilasyon sık görülen bulgular arasındadır. Çoğu hastada mikst tipte asit-baz dengesizliği yani respiratuar alkaloz ve metabolik asidoz vardır. Birlikte sedatif hipnotik bir ilaç alınmışsa, hiperpne baskılanacağı için respiratuar asidoz oluşur. Hastaların yaklaşık yarısında normal anyon açığı saptanır. Salisilat zehirlenmesine bağlı nadir vakalarda nonkardiak pulmoner ödem ve nefropati görülebilir. Erişkin dönemde; rabdomiyoliz ve gastrik perforasyon daha sık görülen komplikasyonlardır.

Kronik salisilat zehirlenmesi, erişkinlerde; çocuklara kıyasla, daha sık görülür.  Nörolojik bulgular ön plandadır. Kronik zehirlenmelerde; tremor, papil ödem, ajitasyon, tuhaf davranışlar, paranoya, hafıza bozuklukları, konfüzyon ve stupor gibi nörotoksisite bulguları saptanır.

Done Nomogramı Kullanımı

Salisilat intoksikasyonda hızlı tanı ve müdahale için kullanılırdı. Klinik bulgular, nomogram göstergelerinden önceliklidir. Genellikle yanlış kullanılır olduğu için günümüzde Dome nomogramı kullanılmıyor.

Konvansiyonel Tedavi

Salisilat zehirlenmesinin pesifik antidotu yoktur. Tedavide amaç primer stabilizasyon, volüm replasmanı, metabolik düzeltme, uygun vakalarda dekontaminasyon ve salisilatın vücuttan atılmasıdır. İlk adım; klinik olarak belirgin salisilat toksisite varlığını ortaya koymaktır. Bunu; sık aralıklarla muayene yaparak ve seri serum salisilat düzeyi ölçerek yapabiliriz. Aktif kömür; 1-2 g/kg, tek doz olarak önerilir. Literatürde, tekrarlayan dozların etkinliğini gösteren çalışma yoktur. Aktif kömür, ilaç alımını takiben ilk 4 saat içinde verilebilir. Ayrıca, laksatif olarak polietilen glikol verilen vakalar da literatürde mevcuttur.

Salisilatın idrarla eliminasyonu, idrar akımıyla ilişkili olsa da, idrar pH’sı ile doğru orantılıdır. İdrar yoluyla salisilat atılımını sağlamak için hedef olarak idrarda pH > 7.5 olacak şekilde alkalinizasyon sağlanmalıdır. Serumda K+ düzeyinin normal veya > 4.5 mEq/L olması şartıyla, hastaya sodyum bikarbonat infuzyonu yapılması idrar alkalinizasyon tedavisinin temelini oluşturur. Eğer K+ düzeyi <4.5 mEq/L altında ise idrarda bikarbonat iyonlarını takiben Kiyonları yerine Hatılır. O zaman idrar hedeflenenin tam tersine daha asidik olur ve salisilatlar için iyon tuzağı tedavisi yapılamaz.  

Ekstrakorporal Tedaviler 

Ekstrakorporal tedaviler (EKT), alkali diüreze ve destek tedaviye rağmen; böbrek yetmezliği, ağır asit–baz dengesizliği, elektrolit imbalansı, bilinç değişiklikleri ve ARDS gelişmiş olan hastalarda önerilmektedir.

EXTRIP Önerileri:

  1. Salisilatlar diyalize edilebilen moleküllerdir (Kanıt B)
  2. Ciddi salisilat zehirlenmelerinde EKT uygulanabilir (1D) 
    1. Mental durum değişikliği (1D)
    2. ARDS (1D)
    3. Standart tedaviye dirençli olanlar (1D)
  3.  Bulgulara bakmaksınızın yüksek salisilat konsantrasyonu olanlar;
    1. Böbrek fonksiyonu normal olanlarda
      1. >7.2 mmol/L (100 mg/dL) için kanıt düzey (1D);
      2. >6.5 mmol/L (90 mg/dL) için kanıt düzeyi (2D)
    2. Böbrek yetmezliği olanlarda
      1. >6.5 mmol/L (90 mg/dL) için kanıt düzeyi (1D);
      2. >5.8 mmol/L  (80 mg/dL) için kanıt düzeyi (2D).
  4. Ciddi asidemisi olanlar pH ≤ 7.20 (2D)
  5. Önerilen EKT yöntemi intermittan hemodiyaliz (1D)
  6. Hemoperfüzyon (1D) ve renal replasman tedavileri (3D) uygulanabilir.
  7. Yenidoğan grubunda exchange transfuzyon yapılabilr. Kanıt düzeyi (1D)

Salisilat Zehirlenmelerinde Prognoz

Literatürde; akut salisilat zehirlenmelerine bağlı mortalite %1-16 olarak bildirilmiştir. Kronik zehirlenmelerde ise bu oran %16-25’lere kadar ulaşır. American Association of Poison Control Centers (AAPCC) verilerine göre analjezik ilişkili ölümlerin %24’ünden aspirinin sorumlu; tek başına veya kombine alındığı durumlarda.  

Taburculuk kararı verirken, hastaların; hem klinik olarak hem de biyokimyasal olarak normalleştiğinin konfirme edilmesi gerekmektedir.

Yazar: Prof. Dr. Arzu DENİZBAŞI

Türkiye Acil Tıp Derneği Toksikoloji Çalışma Grubu

 

Kaynaklar

1.    Gummin DD, Mowry JB, Spyker DA, Brooks DE, Osterthaler KM, Banner W. 2017 Annual Report of the American Association of Poison Control Centers' National Poison Data System (NPDS): 35th Annual Report. Clin Toxicol (Phila). 2018 Dec. 56 (12):1213-1415. 

2.    Pearlman BL, Gambhir R. Salicylate intoxication: a clinical review. Postgrad Med. 2009 Jul. 121(4):162-8. 

3.    Mund ME, Gyo C, Brüggmann D, Quarcoo D, Groneberg DA. Acetylsalicylic acid as a potential pediatric health hazard: legislative aspects concerning accidental intoxications in the European Union. J Occup Med Toxicol. 2016. 11:32.

4.    Greene T, Rogers S, Franzen A, Gentry R. A critical review of the literature to conduct a toxicity assessment for oral exposure to methyl salicylate. Crit Rev Toxicol. 2016 Nov 11. 1-23. 

5.    Rauschka H, Aboul-Enein F, Bauer J, Nobis H, Lassmann H, Schmidbauer M. Acute cerebral white matter damage in lethal salicylate intoxication. Neurotoxicology. 2007 Jan. 28(1):33-7. 

6.    [Guideline] Chyka PA, Erdman AR, Christianson G, Wax PM, Booze LL, Manoguerra AS, et al. Salicylate poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila). 2007. 45(2):95-131. 

7.    McCabe DJ, Lu JJ. The association of hemodialysis and survival in intubated salicylate-poisoned patients. Am J Emerg Med. 2017 Jun. 35 (6):899-903. 

8.    Ong GY. A simple modified bicarbonate regimen for urine alkalinization in moderate pediatric salicylate poisoning in the emergency department. Pediatr Emerg Care. 2011 Apr. 27(4):306-8. 

9.    Juurlink DN, Gosselin S, Kielstein JT, Ghannoum M, Lavergne V, Nolin TD, et al. Extracorporeal Treatment for Salicylate Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the EXTRIP Workgroup. Ann Emerg Med. 2015 Aug. 66 (2):165-81.