SON KILAVUZLAR İLE KRİTİK BAKIMDA PNÖMONİ YÖNETİMİ

SON KILAVUZLAR İLE KRİTİK BAKIMDA PNÖMONİ YÖNETİMİ

Yazılma zamanı 05/09/2019
Prof.Dr. Özgür Karcıoğlu -Uz. Dr. Bilgen İlküplü


ÖZET: Gelişmiş ülkelerdeki sepsisin en sık sebebi olan pnömoninin; kritik bakım yönetimi acil serviste erken dönemde etkin bir şekilde başlamalıdır. Erken bir klinik stabilite; 30 günlük mortalitede anlamlı bir düşüş, daha az yoğun bakım ünitesi (YBÜ) ihtiyacı, hastanede daha kısa süre kalış ile ilişkilidir. Bu amaçla geliştirilen mevcut şiddet skorlama sistemlerinin prognostik performansını arttırmak için ek risk faktörleri ve prognostik biyobelirteçler araştırılmaya başlanmıştır. S.pneumonia; dünya çapında toplum kökenli pnömoninin (TKP) en yaygın nedenidir. Bununla birlikte, son zamanlardaki seriler virüslerin, YBÜ’de ciddi TKP’nin 3. en yaygın nedeni olduğunu, çoğunlukla kış aylarında grip sebebiyle ortaya çıktığını göstermiştir.Hastanın yatışı yapılmadan önce acil serviste yeterli ve erken dönemde antibiyotik tedavisinin başlatılmasının pek çok çalışma ile hayat kurtarıcı olduğu bilinmektedir.

 

 

Anahtar kelimeler:  Pnömoni, Sepsis, Antibiyoterapi

 


TANIM,

 

EPİDEMİYOLOJİ

Pnömoni, solunum yetmezliği ve multiorgan tutulumu ile ilerleyebilen, mortalite sıklığının yüksek olduğu akciğer parankiminin bulaşıcı bir hastalığıdır. 2016 verilerine göre, tüm dünyada alt solunum yolu enfeksiyonları 2,38 milyon kişinin ölümüne sebep olmasıyla 6. (1) Türkiye'de ise %4,2 ile 5. sırada yer almaktadır. (2) Üstelik son yıllarda, ciddi pnömonili hasta sayısı artmıştır. Hastaneye yatış gerektiren toplum kökenli pnömonili ABD yetişkinlerini kaydeden geniş bir aktif popülasyon tabanlı sürveyans çalışması, % 21'i yoğun bakım ünitesine (YBÜ) kabul edilen bu hastaların % 26'sının mekanik ventilasyona ihtiyaç duyduğunu belirlemiştir. (3) Her ne kadar Toplum Kökenli Pnömoni (TKP) Örgütü, 2001’den 2013 e kadar olan sürede şiddetli TKP tanılı hastaların YBÜ kalış süresinde anlamlı bir azalma olmadığını belirtip, mortalite oranında da artış olduğunu belirtse de (ilk 4 yıllık dönemde %15,7 iken son dönemde %24,3); diğer araştırmacılar farklı sonuçlar buldular. Bu bulguların temel nedeninin virulan patojen oranının artması ve klinisyenlerin kılavuzlara uygun davranmaması olduğu düşünüldü. Valle ve arkadaşlarının 1999-2013 yılları arasındaki pnömonili hasta grubunu içeren çalışmasında ilginç olarak YBÜ’deki mekanik ventilatör ihtiyacı ve septik şoku olan hasta insidansının arttığı ancak sağ kalım oranlarının da arttığı belirlendi. (4)

 

PATOFİZYOLOJİ

Pnömoni gelişimi ve yönetimi konağın spesifik organizmalara duyarlılığı, patojenlerin istilasına karşı konakçı enflamatuar yanıtı ve antibiyotik tedaviye yanıt ile ilişkilidir. Sebep olan patojen; hem proinflamatuar hem de antiinflamatuar sitokinlerin yüksek seviyeleri ile ciddi bir inflamatuar yanıt oluşturur. Yüksek seviyede antiinflamatuar sitokinler başlangıçta plazma ve akciğerde tespit edilebilir. En sonunda, yükselen IL-4 ve IL-10 gibi antienflamatuar sitokin seviyeleri ciddi pnömoni ile ilişkili süreci başlatır. Hem proinflamatuar hem de antienflamatuar sitokinlerin bu yüksek değerleri, YBÜ yatışı ve mortalite ile ilişkilidir. (5) 72 saatlik tedaviden sonra devam eden yüksek IL-6 seviyesi ve devam eden antibiyoterapi tedavi başarısızlığı ile ilişkilidir. (6)

Kılavuzlarda şimdiye kadar sadece immünosupresyon, hematolojik kanserler, HIV, diyabet, KOAH gibi belirgin komorbiditeler şiddetli pnömoni ile ilişkili olarak gösterilse de bunlarla birlikte bireysel genom ve ekspresyonu ve metobolik durum da göz önünde bulundurulmalıdır. Ağır pnömoni gibi ciddi enflamatuar durumlar, konakçıda hücresel değişikliklere neden olur. Neugebauer ve arkadaşları çok sayıda enflamatuar hastalık sırasında birkaç metabolitin seviyesini belirleyerek bu değişiklikleri açıklamaya çalıştılar. (Açilkarnitinler, sfingolipitler ve gliserofosfolipidler) (7) Sepsis ve TKP ‘ye spesifik farklı metabolomlar buldular; dahası, bunlardan putresinin (bir poliamin) kırılma noktası konsantrasyonunun, TKP’de prognoz için yol gösterici olduğu saptandı. Metabolomik ayrıca TKP’yi diğer enfeksiyöz olmayan akut hastalıklardan yüksek hassasiyet ve özgüllükle ayırt etmektedir. Ek olarak, spesifik metabolitler; mortalitesi yüksek olan pnömoniyi olmayandan belirgin bir şekilde ayırmakta ve hayatta kalmanın öngörücüleri olarak rol oynamaktadır.

Liu ve ark. ise, pnömoni sırasındaki tiroidal bozukluğun prediktif değerini değerlendirdi. Düşük T3 sendromu, düşük serum serbest triiyodotironin düzeyi, normal-düşük düzey serbest tiroksin ve tiroid uyarıcı hormon ile karakterizedir. TKP tanısı konulduktan sonraki 24 saat içinde belirlenmesi daha yüksek bir YBÜ yatış oranı ve 30 günlük mortalite artışı ile ilişkili saptanmıştır. (8)

Rautanen ve ark. ise, genom ile ilişkilendirme çalışması ile septik TKP’yi öngören genetik varyantları tanımlamıştır. YBÜ’ de kalan ağır TKP’li hastalarda 28 günlük sağkalım ile ilişkili 11 gen lokasyonu tespit edildi. Bunlardan biri; kromozom 5’te lokalize olan FER genindeki tek nükleotid polimorfizminin şiddetli TKP hastalarında sağkalım ile güçlü ilişkisi olduğu belirlendi. (9)

 

Etyoloji

S.pneumonia ; dünya çapında TKP nin en yaygın nedenidir. YBÜ’ ye kabul edilen hastalarda %30 oranında tespit edilmesi ile ağır pnömonide insidansının daha yüksek olduğu belirlenmiştir. (4; 10) Eşlik eden bakteriyemi ağır hastaların yaklaşık %30’nda saptanır. (11) YBÜ yatışı yapılan hastalarda, H.influenza, S.Aureus ve Legionella spp. S.Pneumonia dan sonra daha sık izole edilen ajanlardır. (4) Bununla birlikte, son zamanlardaki seriler virüslerin, YBÜ’de ciddi TKP’nin 3. en yaygın nedeni olduğunu, çoğunlukla kış aylarında grip sebebiyle ortaya çıktığını göstermiştir. Ciddi Pnömonide en sık izole edilen virüs olan influenzaya ek olarak rinovirüs, RSS, parainfluenza virüs, adenovirüs ve metapneumovirüs olarak tespit edildi. Johansson ve arkadaşları viral bakteriyel ko-enfeksiyon hastalarının tüm pnömoni vakalarının %20 sini oluşturduğunu ve yalnızca bir bakteriyel ajanın neden olduğu TKP’den daha uzun süre hastaneye yatış gerektiren daha ağır bir pnömoniye yol açtığını göstermiştir. (12) Bu çalışmalardan elde edilen kanıtlar; yardımcı testlerin, özellikle PCR gibi moleküler testlerin özellikle ağır TKP olgularında virüs saptanmasında endike olduğunu göstermektedir.

Pseudomonas Aerugonisa gibi fermente olmayan türler dahil olmak üzere gram- basiller, vakaların küçük bir kısmına (%5- 10) neden olabilir. Bununla birlikte bu etiyolojiye sahip olan TKP, daha ağır seyreder ve yetersiz ampirik tedavi oranı çok yüksektir. KOAH, mevcut kortikosteroid kullanımı, önceki antibiyotik kullanımı gram- basiller sebebiyle gelişen pnömoninin bağımsız belirleyicileri olarak tanımlanmıştır. Bu sebeple ciddi pnömonide ampirik antibiyoterapiyi seçerken tanısal süreçte etiyoloji göz önünde bulundurulmalıdır. (13)

Yönetim

Şiddet Değerlendirmesi

TKP gelişmiş ülkelerde sepsisin en sık sebebidir ve erken tanınması, ciddi bir hastalık seyri için risk altındaki hastaların yönetimini optimize etmek için çok önemlidir. Erken bir klinik stabilite; 30 günlük mortalitede anlamlı bir düşüş, daha az YBÜ ihtiyacı, hastanede daha kısa süre kalış ile ilişkilidir. 2016 yılında yayınlanan sepsis kılavuzuna göre sepsis; enfeksiyona düzensiz bir konakçı tepkisinin neden olduğu yaşamı tehdit eden organ fonksiyon bozukluğunun varlığı ile tanımlanır. Değerlendirmek için SOFA, Qsofa önerilmiştir. (14) Mortalite ile ilişkili faktörlerin belirlenmesi, yüksek riskli alt kümeleri tanımlamak amacıyla araştırmaların ana konularından biridir. Artan yaş, komorbidite varlığı, başvuruda şok, akut solunum yetmezliği, bakteriyemi ve gram negatif basil organizmaları, TKP’de bağımsız olarak 30 günlük mortalite ile ilişkili ana faktörlerdir. Ayrıca, ciddi pnömonili hastalarda immünosüpresyon, bakteriyemi, mekanik ventilasyon ve ileri yaş (> 65 yaş) bağımsız olarak YBÜ mortalitesiyle ilişkilidir. (4) Bakteriyemi, TKP’yi önleme ve tedavi stratejileri için birincil hedef olarak tanımlandı.

Karara varılan ciddi pnömoni tanımı mevcut değildir, ancak kabaca YBÜ ihtiyacı olan hastaları kapsar. YBÜ’ye yatışı yapılan TKP tanılı hastaların oranı %5 ile %40 arasında değişmektedir. (15) Klinisyenlere erken ciddiyet değerlendirmesinde yardımcı olmak ve YBÜ yatışı gerektiren hastaları belirlemek için çeşitli klinik skorlama sistemleri vardır. Şu anda kullanılan skorlama sistemleri, TKP de prognozu tahmin etmek için, bakım alanı (ayaktan, servis veya YBÜ yatışı) belirlemede, etiyolojik inceleme gereksinimi, antibiyotik seçimi ve uygulama yolları hakkında bilgi verir.

İngiliz Toraks Derneği, CURB-65 skorunu, sadece beş değişkenlik bir dizi (konfüzyon, üremi, solunum hızı, kan basıncı, yaş ≥65 yıl) kullanmanızı önerir ve üç veya daha fazla kriter mevcut olduğunda YBÜ tavsiyesini düşünmeyi önerir. (16) Orijinal ve revize edilmiş Amerikan Toraks Derneği kriterleri ve Pnömoni Ciddiyet Endeksi (PSI), yoğun bakım ünitesine yatış kararında CURB-65 skorundan farklı olmasına karşın rutin uygulamalarda kullanımı daha zordur. (17) SMART-COP, mekanik ventilasyon veya vazopressör desteği gerektirmesi muhtemel olan TKP'li hastaları tanımlamak için daha yakın zamanda tasarlandı. (18) Ancak bu skorlamaların; sosyal faktörleri ve hastaneye kabul edip etmeme kararını etkileyebilecek bağımlılık derecesini doğru olarak dikkate almamaları yanında; bu skorlamalarla KOAH, immünosupresyon ve fonksiyonel durum gibi önemli komorbiditelerin de ihmal edilmesi söz konusudur. (19) Hem PSI, hem CURB65’in uygulanma zorluğu, orta derecede duyarlılık ve özgüllüğe sahip olmaları gibi sebeplerle klinik kullanım için sınırlamalarının olması ayaktan tedavinin tercih edilebileceği hastaların yatışına neden olur. (20) Bir çalışmada, TKP’li hastaların %19’unun PSI’a göre ayaktan tedavi önerilmesine rağmen yatırıldıkları, yatırılan hastaların %19’unun bir veya daha fazla komplikasyona sahip olduğu saptanmıştır. (21) Bu nedenle, ek risk faktörleri ve prognostik biyobelirteçler potansiyel olarak TKP hastalarında bu belirlenen risk puanlarının prognostik performansı arttırmak için araştırılmaya başlanmıştır.

Tablo 1 Toplum kökenli pnömonide kullanılan skorlama sistemlerinin amaçları ve primer sonlanım noktalarının tanımlanması

Skorlama

Amaç

Primer Sonlanım

PSI

Başvurudan itibaren 30 gün içinde ölme riski düşük olan toplum kökenli pnömonili hastaları belirleme

30 günlük hastane mortalitesi

CURB-65/CRB-65

TKP’li olup hastaneye başvuran hastaların farklı yönetim seçeneklerine uygun olabilecek mortalite risk gruplarına sınıflandırılmasını sağlamak

30 günlük mortalite

IDSA/ATS 2007

YBÜ başvurusundan fayda görebilecek ağır TKP'li hastaları YBÜ bakımından doğrudan yarar görmeyecek olanlardan ayrılması

YBÜ’ye veya yüksek seviyeli gözlem birimine direk başvuru

SMART-COP

İnvaziv veya non-invaziv mekanik ventilasyon veya  vazopressör ihtiyacı olan TKP’li hastaların tanımlanması

MV veya

vazopressör desteği

SCAP

İlk değerlendirmede,komplike TKP’ye ilerleme ihtimali olan hastaların tanımlanması

Hastane mortalitesi, mekanik

ventilatör ihtiyacı ve / veya septik şok

qSOFA

Kötü sonuç çıkması muhtemel şüpheli enfeksiyonu olan yetişkin hastaları belirlemek

Hastane mortalitesi

 

Ciddiyet puanları için bir başka uygulama, bazı ulusal kılavuz ilkelerinde önerildiği gibi mikrobiyal etkenin tahminidir. Bazı çalışmalar TKP etiyolojisi ve şiddet skorlarını karşılaştırdı. Streptococcus pneumoniae, hangi popülasyon çalışıldığına bakılmaksızın, tüm şiddet sınıflarında en yaygın ajandır. Buna karşılık, atipik patojenler (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumoniae ve Coxiella burnetii) düşük riskli hastalarda daha sık görülür.

Son zamanlarda yapılan çok uluslu bir çalışma, CURB-65 ve PSI'nin atipik patojenler için zayıf öngörme gücüne sahip olduğunu ve dolayısıyla makrolid yanıtını doğru şekilde öngöremediğini göstermiştir. (22) Şiddet derecesi yüksek olanlarda daha sık görülen daha nadir patojenler (Staphylococcus aureus veya Pseudomonas aeruginosa gibi) için bile, tahmin yeterince iyi değildi. (22)

Bazı yazarlar, TKP için klasik puanların öngörücü performansını iyileştirmeye çalışmaktadır ve ortak bir yaklaşım, skora biyobelirteç eklemek olmuştur. CRP, konağın inflamatuar yanıtını yansıtabilir ve prognozu kişiselleştirmek için yardımcı olabilir. Mene´ndez ve arkadaşları CRP’nin PSI, CURB-65 veya CRB-65’e eklenmesinin hastanede yatanlar için mortalite tahminini iyileştirdiğini göstermiştir. Bununla birlikte, en iyi kombinasyonda bile, 0.77 duyarlılık ve 0.78 özgüllük göstermiştir. Bu nedenle, prognostik bir araç olarak faydalı olacaktır, ancak bireysel karar vermede duyarlılık / özgüllük eksikliği olabilir. (23)

PKT, sistemik enfeksiyonlarda, kalsitonin gen ürünü CALC-1, parankim hücrelerinden aynı anda eksprese olur ve vücudun inflamatuar mediyatör yanıtı (interlökin-1beta, TNFα, IL-6), bakteriyel ürünler (örn: lipopolisakkaritler) ve nekroze doku hücreleri, immün reaktif kalsitonin; PKT üretimini sinerjik olarak uyarırlar. (24) Aynı zamanda bakteri boyut ve şiddeti ile güçlü bir şekilde ilişkili olan PKT (25), viral enfeksiyonlara yanıt olarak salınan INF9 ile zayıflatıldığı için bakteriyel enfeksiyonlara daha spesifiktir. (26) PKT seviyesinin, bakteriyemide ve ciddi enfeksiyon ile korele olarak arttığı ve TKP ve sepsisli hastalarda mortaliteyi öngördüğünü gösteren çalışmalar vardır. (27; 28)

Enfeksiyonlar sırasında genellikle ölçülen bir başka biyobelirteç, laktattır. (29) Yapılan bir çalışma, laktatın acil servisteki TKP hastalarında CURB-65 veya CRB-65'ten bağımsız olarak daha kötü sonuçları tahmin edebileceğini gösterdi ve mortalite tahminini geliştirdi. (30) Yüksek laktat değeri pnömoni hastalarında, %20-30 oranına varan mortalite ile ilişkilidir.

Zhuang ve arkadaşları 28 günlük hayatta kalmayı öngörmek için başvurudan 24 saat sonra ölçülen monosit human lökosit antijeni-DR (mHLA-DR) ekspresyonunu değerlendirdi, mortalite gerçekleşmiş olan hastalarda mHLA-DR seviyelerinin yüksek olduğu belirlendi. (31)

Presepsin, bakteriyel fagositoz sürecinde kanda salınan monosit lipopolisakkarit (LPS) reseptörü CD14’ün parçasıdır. Yüksek presepsin düzeyleri, kombine değerlendirmede ölçülen prokalsitonin gibi diğer belirteçlerin öngörücü ve tanısal doğruluğunu arttıran, septik şok ve ağır TKP’ye ilerlemeyi öngörüyor gibi görünmektedir. Enfeksiyon sırasında üretilen immün düzenleyici etkileri olan güçlü vazodilatasyon etkisi olan adrenomedullin (ADM) sepsis açısından yakın zamanda araştırılmıştır. Mid regional pro-ADM (MR-pro-ADM), ADM bozunmasının kararlı bir ürünüdür. Pereira ve ark. (32) MR-pro-ADM'nin zamanında ve erken ölçümlerinin şiddetli TKP ile arasında anlamlı bir ilişki bulamadılar (YBÜ girişinde ve 12 saat içinde), ancak antibiyotik uygulamasından sonraki ilk 48 saat içindeki değerlerin hastane mortalitesini öngördüğünü ve ilk günlerde TKP şiddetinin seri değerlendirilmesinde yararlı olabilecek bir araç olduğunu bildirdiler.

 

Antibiyoterapi

Pnömonide antibiyotik tedavisi risk faktörleri de göz önünde bulundurularak etkin bir temelde başlatılmalıdır. Hastanın yatışı yapılmadan önce acil serviste yeterli ve erken dönemde antibiyotik tedavisinin başlatılmasının pek çok çalışma ile hayat kurtarıcı olduğu bilinmektedir. (33) Kılavuzlar, ciddi TKP için başlangıç tedavisi olarak; bir β-laktam ve makrolid (öncelikli olarak azitromisin) ,mümkün olmadığında bir solunum florokinolonu (levofloksasin, gemifloksasin, moksifloksasin) ile kombine tedavi önermektedir. (34; 35; 36) Sefotaksim ve seftriakson ciddi TKP’de en çok önerilen β-laktamlardır. (15) hem pnömokokal hem non- pnömokokal ciddi pnömoni hastalarını içeren pek çok çalışmada, her iki grupta da kombine terapinin monoterapiye göre  daha düşük bir ölüm oranı ile ilişkili olduğu saptanmıştır. (37; 38) Literatürde bir β-laktam ile makrolid ve β laktam ile florokinolon kombinasyonunu karşılaştıran pek çok çalışma vardır. TKP tanısı ile hastaneye yatırılan yaklaşık 138.000 hastayı kapsayan 23 çalışmayı içeren bir sistematik derlemede, makrolid bazlı rejimlerin diğerlerine göre mortalitede %22 kadar azalma ile ilişkili olduğu saptanmıştır. (39) Üstelik, yapılan retrospektif bir kohort çalışmasında makrolide dirençli bir patojenin etken olduğu ciddi TKP ve sepsisli hastalarda verilen makrolid tedavisinin mortalitede azalmayla ilişkili olduğu saptandı. (40) Bunun sebebinin makrolidin sadece bir antienfektif ajan değil aynı zamanda bir immünomodülatör olması olduğu düşünülmektedir. Hastanede yatan hastalarda erken dönem tedavi başarısızlığıyla en fazla ilişkili olan Legionella Pneumophila ve gram negatif basillerdir. L. pneumofilada; florokinolonun etkinliği makrolidden bile üstün bulunmuştur. İlk birkaç gün için bu bir makrolid (azitromisin) veya alternatif olarak rifampisin ile birleştirilebilir. (34; 41) Ancak, makrolidin gram- basil etkinliği az olması sebebiyle şüpheli durumda mevcut ise florokinolon önerilmektedir. Pseudomonas enfeksiyonundan endişe edilen hastalarda bir anti-pseudomonal ajana ek olarak florokinolon (siprofloksasin veya yüksek doz levofloksasin) önerilmektedir. MRSA’dan şüphelenilen durumlarda ise vankomisin veya linezolid verilmelidir. (15; 34)

 

Yeni Antibiyotikler

Seftarolin, metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) ve ilaca dirençli S. pneumoniae dahil olmak üzere, Gram pozitif patojenlere karşı bakterisidal aktiviteye sahip beşinci kuşak bir sefalosporindir. Gram negatif bakterilere karşı spektrumu seftriaksonunkine benzer. Seftarolin, S. pneumoniae'deki β-laktam direncine bağlı PBP2x içeren S.pneumoniae penisilin bağlanma proteinleri (PBP'ler) için yüksek bir afiniteye sahiptir.

Seftarolin, mikrobiyolojik olarak tanımlanmış penisiline dirençli S. pneumoniae veya MRSA’nın patolojik etken olduğu pnömoni hastalarında göz önünde bulundurulmalı ve bu suşların prevalansının yüksek olduğu bölgelerde ampirik tedavi için gelecekteki bir seçenek olarak düşünülmelidir. (15)

 

 Gelişimdeki antibiyotikler

Yeni florokinolonlar ciddi pnömoni için umut verici ajanlar gibi görünmektedir. Delafloksasin, Streptococcus pneumoniae ve metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) dahil olmak üzere ciddi pnömoni etyolojisindeki majör patojenlere karşı in vitro ve in vivo aktivite göstermiştir. Aynı zamanda Legionella spp'ye karşı oldukça aktiftir. (42)

Zabofloksasin, penisiline dirençli ve levofloksasine dirençli Streptococcus pneumoniae dahil olmak üzere gram pozitif patojenlere karşı etkili aktiviteye sahip başka bir yeni florokinolon ajandır. (43) Avarofloksasin, bu endikasyon için şu anda klinik olarak geliştirilmekte olan en güçlü florokinolonlardan biri gibi görünmektedir ve ciddi TKP'nin ortak etyolojik patojenlerine karşı artmış etkinliği vardır. MRSA, florokinolona dirençli Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae (çoklu ilaca dirençli suşlar dahil) ve atipik solunum patojenleri (lejyonella ve mikoplazma gibi) dahil olmak üzere, in vitro ortamda çok çeşitli antibakteriyel aktiviteler sergiler.

Bu umut vaat eden profile rağmen, TKP’deki etkinliğini gösteren çalışma yoktur. (15)

Solitromisin, S. pneumoniae'nin makrolid, penisilin ve florokinolona dirençli izolatlarının yanı sıra atipik bakteriyel patojenler de dahil olmak üzere,pek çok  ciddi TKP etkenine karşı güçlü bir in vitro aktiviteye sahip yeni bir makroliddir. Solitromisinin, ciddi TKP tedavisi için etkin tedavi olan makrolidlerden daha güçlü anti-enflamatuar etkisi vardır. (44)

 

Kortikosteroidler

Kortikosteroidler, pnömonide gelişen enflamatuar yanıtı azaltıp; morbidite ve mortalite gelişimini azaltabilmek için tedavide göz önünde bulundurulmaktadır. Kortikosteroidlerin istilacı patojenlere yanıt olarak rol oynayan sitokinlerin ve diğer enflamatuar mediatörlerin sistemik ve pulmoner üretimi üzerinde inhibe edici bir etkisi vardır. Ancak kullanımı hala tartışmalıdır; sırayla 2014 ve 2015 yıllarında yayınlanan NICE ve BTS kılavuzlarında; ciddi TKP’de rutin kortikosteroid kullanımı önerilmese de, 2018 yılında yayınlanan Brezilya kılavuzu son yapılan çalışmalarla birlikte ciddi pnömonide steroid kullanımını önermektedir. (34; 35; 36) Yararları arasında hastanede kalış süresinin kısalması ve klinik stabiliteye kadar geçen sürenin yanı sıra mekanik ventilasyon ve akut ARDS'ye ilerlemenin azalması yer alır. (45) Bununla birlikte; müdahaleden en fazla faydalanabilecek grubun henüz kesin olarak tanımlanmaması ve net bir tedavi rejiminin belirlenememiş olması da dikkate alınmalıdr. Torres ve arkadaşlarının 2015 yılında yaptıkları, ATS ve PSI risk sınıflandırmasıyla ciddi TKP tanılı ve CRP seviyeleri >150mg/l olan hastaları içeren çalışmalarında, 5 gün boyunca günde 0,5 mg/kg metilprednizolon verilen hasta grubunun kontrol gurubuna göre daha düşük tedavi başarısızlığı oranı olduğu saptandı (OR=0.34,%95,Cl:0.14-0,87,p=0,02). Kortikosteroid verilen grupta daha sık bildirilen hiperglisemi dışında, olumsuz etkilerin görülme sıklığını arttırmadan iyi sonuçlar alındı. Bununla birlikte, genellikle gastrointestinal kanama, nöropsikiyatrik komplikasyonlar ve hastanede yatış gibi kortikosteroid kullanımına atfedilen diğer komplikasyonların oranları kortikosteroid ve kontrol gruplarında benzerdi. (14) Steroid kullanımını öneren kılavuzlar; kortikosteroidin daha yüksek sistemik inflamasyon düzeyi olanlar gibi klinik olarak fayda görmesi muhtemel kişilerde kullanımına öncelik verilerek, ayırt edici olmayan kortikosteroid tedavisinden kaçınmanın ne kadar önemli olduğu vurgulamaktadır. Bu bağlamda, CRP pnömoni ile ilişkili komplikasyon riski daha yüksek olan ve dolayısıyla adjuvan kortikosteroid tedavisinden fayda görebilecek hastaları tanımlayan faydalı bir biyobelirteç olarak kabul edilebilir.  Pnömoni tanılı hastalarda; %40‘tan fazla FiO2 gereksinimi, sepsis veya solunum yetmezliği gelişmiş olması, arter kan gazında pH<7,3 ,laktat>4 mmol/L ,  CRP>150mg/l  değerleri; kortikosteroid verilmesi için karar vericidir. (41) Bunlardan bir veya daha fazlasının olduğu hastalara  kortikosteroid verilmesi önerilir. Bu gibi hastalarda glukokortikoid kullanımından; yakın zamanda geçirilmiş gastrointestinal kanama, kontrol edilemeyen diyabet, ciddi immün yetmezlik durumlarında kaçınılmalıdır. Ayrıca, influenza veya aspergillus gibi bir mantar enfeksiyonunda da önerilmemektedir. Bununla birlikte, kortikosteroid tedavisinin TKP ile ilişkili mortalite üzerindeki etkisini doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

 

İntravenöz İmmünoglobulinler

İmmünoglobulinler, özellikle IgM, ciddi bakteriyel enfeksiyonlara karşı primer antikor yanıtının oluşumunda rol oynamaktadır. Sepsiste yardımcı tedavi olarak intravenöz poliklonal immünoglobulinin (IVIG) etkinliği uzun süredir test edilmiştir. Şimdi deneysel bir tedavi olarak kabul edilir, ancak etkinliği hastalığın erken evrelerinde önemli gibi görünmektedir. Son sepsis kılavuzu, sepsis veya septik şoku olan hastalarda IV immünoglobulinlerin kullanılmasını zayıf öneri, düşük kanıt kalitesi ile önemektedir. (14) %12 IgM, %12 IgA ve %76 IgG'li Pentaglobin, çeşitli antibakteriyel ve anti-enflamatuar özelliklere sahip IgM onaylı immünoglobulin preparatıdır. IV immünoglobulin alan 1324 hastayı ve 6940 hastadan oluşan bir kontrol grubunu kapsayan geniş bir retrospektif çalışma, ciddi TKP’li ve septik şoklu mekanik ventilatörlü hastalarda IVIG kullanımı ile mortalite arasında anlamlı bir ilişki bulunmadığını saptamıştır. (46)

 

 Statinler

Deneysel ve klinik kanıtlar, statinlerin (3-Hidroksi-3-Metil Glutaril Koenzim-A Liyaz inhibitörleri) güçlü bir anti-enflamatuar ve antioksidan etkiye sahip olduğunu göstermektedir. (47) Birçok büyük gözlemsel çalışma, statinlerin ciddi bulaşıcı hastalıklarda klinik sonuçları iyileştirebileceğini göstermektedir.

Statinlerin pnömoninin önlenmesinde etkisi çeşitli çalışmalarla değerlendirilmiştir. Son zamanlarda yapılan bir meta-analizde (254.950 hasta, 13 çalışma), statin kullanan hastaların TKP enfeksiyonu  sonrası toplam mortalite oranının, kullanmayanlardan anlamlı derecede daha düşük olduğu (OR = 0.62,% 95 CI: 0.54 ila 0.71) olduğu sonucuna varılmıştır. (48) Ancak TKP tanısı ile hastaneye yatırılan hastaların prospektif bir çalışmasında (n = 2016), hastaneye yatmadan önce ve hastanede kalırken statin kullanımının hastanede ölüm oranını veya kalış süresini iyileştirmediği saptandı. (49)

 

Oksijenizasyon/Ventilasyon

Son dönemlerde acil servislerde de kullanımı artan yüksek akım (high flow) oksijenizasyon tedavisi sistemleri; 70 lt/dk’ya kadar akım ile, %100’e kadar ısıtılmış ve nemlendirilmiş oksijenizasyon sağlaması ile nazal kanül ve maskeye üstünlük sağlamıştır. (50) Pnömoni hastalarını içeren randomize bir çalışmada, yüksek akım oksijenizasyonun geleneksel oksijen tedavisine kıyasla 90 günlük mortalitede azalmaya yol açtığı gösterilmiştir. (50)

BTS 2015 kılavuzu; NIV ve CPAP tedavisini rutin olarak solunum yetmezliği olan pnömoni hastalarına önermez. (34) Bununla birlikte IDSA/ATS kılavuzu, hipoksemi ve solunum sıkıntısı çeken hastalara, şiddetli hipoksemi (PaO2/FiO2 <150) ve diffüz bilateral infiltratlar nedeniyle acil entübasyon gerektiren durumlar dışında dikkatli olarak NIV uygulanabileceğini belirtir. (17) Ekspektorasyonda yetersizliğin de pnömonide NIV kullanımını sınırlandırdığı belirlendi. Kılavuz, ancak balgam üretiminin aşırı olmadığı, hastanın üretken öksürüğünün olduğu durumlarda aralıklı olarak NIV kullanımını önerir. Başarısız bir NIV çalışmasının acil tanınması kritik önemdedir. Çünkü çoğu çalışma uzun süreli NIV tedavisinden sonra entübasyon gerektiren hastalar için daha kötü sonuçlar ortaya koymaktadır. NIV kullanımının başlamasından sonraki ilk 1 2 saat içinde, başlangıç oksijenizasyonda, solunum hızında düzelme olmaması, pCO2 basıncını düşürmede başarısızlık halinde acil entübasyon önerilir. (17)

2015 yılında yayınlanan çok merkezli, randomize çalışmada invaziv olmayan ventilasyonun ve yüksek akışlı oksijenin, akut hipoksemik solunum yetmezliği olan hastalarda entübasyon oranını azaltmadığı ancak standart oksijen terapisi veya invaziv olmayan ventilasyon ile karşılaştırıldığında yüksek akımlı oksijen terapisinin, 90 günde mortalite oranının azalması ile ilişkili olduğu saptandı. (50)

Diffüz bilateral pnömoni veya akut solunum sıkıntısı sendromu olan hastalarda kılavuz; Düşük tidal hacimli (6 cm3 / kg olan) ventilasyon önermektedir. (Güçlü öneri; I. seviye kanıt) (17)

 

 

 

 

 

Kaynakça

1.   Causes-of-death. Roser, Hannah Ritchie and Max. https://ourworldindata.org/c. [Çevrimiçi] February 2018.

2.   Sağlık İstatistikleri; 2004. http://www.tuik.gov.tr. [Çevrimiçi]

3.   Jain S, Self WH, Wunderink RG, Fakhran S, Balk R, Bramley AM et al. Community-Acquired Pneumonia Requiring Hospitalization among U.S. Adults. N Engl J Med. : 2015 Jul 30;373(5):415-27.

4.   Vallés J, Diaz E, Martín-Loeches I, Bacelar N, Saludes P, Lema J et al. Evolution over a 15-year period of the clinical characteristics and outcomes of critically ill patients with severe community-acquired pneumonia. Med Intensiva : 2016; 40:238-45.

5.   Ramírez P, Ferrer M, Martí V, Reyes S, Martínez R, Menéndez R et al. Inflammatory biomarkers and prediction for intensive care unit admission in severe community-acquired pneumonia. Crit Care Med : 2011; 39: 2211-7.

6.   Menendez R, Cavalcanti M, Reyes S. Markers of treatment failure in hospitalised community acquired pneumonia. Thorax 2008 : 63: 447–452.

7.   Neugebauer S, Giamarellos-Bourboulis EJ, Pelekanou A, Marioli A, Baziaka F,. Metabolite Profiles in Sepsis: Developing Prognostic Tools Based on the Type of Infection. Crit Care Med. : 2016 Sep;44(9):1649-62.

8.   Liu, J., Wu, X., Lu, F., Zhao, L., Shi, L., Xu, F. Low T3 syndrome is a strong predictor of poor outcomes in patients with community-acquired pneumonia. Sci Rep. : 2016; 6: 22271.

9. Rautanen A, Mills TC, Gordon AC, Hutton P, Steffens M, Nuamah R et al. Genome-wide association study of survival from sepsis due to pneumonia: an observational cohort study. Lancet Respir Med. : 2015 Jan;3(1):53-60.

10.            Walden AP, Clarke GM, McKechnie S, Hutton P, Gordon AC, Rello J,. Patients with community acquired pneumonia admitted to European intensive care units: an epidemiological survey of the GenOSept cohort. Crit Care. : 2014 Apr 1;18(2): R58.

11.            Mongardon N, Max A, Bouglé A, Pène F, Lemiale V, Charpentier J,et al. Epidemiology and outcome of severe pneumococcal pneumonia admitted to intensive care unit: a multicenter study. Crit Care. : 2012 Aug 15;16(4):R155.

12. Johansson N, Kalin M, Hedlund J. Scand. Clinical impact of combined viral and bacterial infection in patients with community-acquired pneumonia. J Infect Dis. : 2011;43(8):609-15.

13.            Arancibia F, Bauer TT, Ewig S, Mensa J, Gonzalez J, Niederman MS et al. Community-acquired pneumonia due to gram-negative bacteria and pseudomonas aeruginosa: incidence, risk, and prognosis. Arch Intern Med 2002; : 162: 1849-58.

14.            Singer M, Deutschman CS, Seymour CW et al. (Sepsis-3), The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock. JAMA : 2016; 315:801–810.

15. Garnacho-Montero, J., Barrero-García, I., Gómez-Prieto, M. D. G., Martín-Loeches, I. Severe community-acquired pneumonia: current management and future therapeutic alternatives. Expert review of anti-infective therapy : 16(9), 667-677.

16.            Lim WS, van der Eerden MM, Laing R,et al. Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: an international derivation and validation study. Thorax : 2003; 58:377–382.

17.            Mandell LA, Wunderink RG, Anzueto A, Bartlett JG, Campbell GD, Dean NC et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis. : 2007 Mar 1;44 Suppl 2:S27-72.

18.            Charles PG, Wolfe R, Whitby M, Fine MJ, Fuller AJ, Stirling R et al. SMART-COP: a tool for predicting the need for intensive respiratory or vasopressor support in community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis. : 2008 Aug 1;47(3):375-84.

19.            Unit, Pulmonary Consultant of the Intensive Respiratory Care; Pulmonology Department of Centro Hospitalar Lisboa Norte, Lisboa, Portugal. PSI, CURB-65, SMART-COP or SCAP? And the winner is... Smart Doctors,. Pulmonology :19(6): November - December 2013.

20.            P. Schuetz, M. Koller,M. Chrıst-Craın,E. Steyerberg, D. Stolz,C. Müller et al. Predicting mortality with pneumonia severity scores: importance of model recalibration to local settings,. Epidemiol Infect. : 2008 Dec; 136(12): 1628–1637.

21.            Thomas J. Marrie, Thomas J. Marrie, Jane Q. Huang, MSc. Low-risk patients admitted with community-acquired pneumonia. Am J Med : 118(12): 1357–1363, December 2005.

22.            Singanayagam A., Alberti S,Cillóniz C.,Torres A., Blasi F.,Chalmers J. Evaluation of severity score-guided approaches to macrolide use in community-acquired pneumonia. Eur Resp J : 2017 50: 1602306.

23.            Menéndez R, Martínez R, Reyes S, Mensa J, Filella X, Marcos MA,. Biomarkers improve mortality prediction by prognostic scales in community-acquired pneumonia. Thorax. 2009 : Jul;64(7):587-91.

24.            Lee, H., 28(3), 285. Procalcitonin as a biomarker of infectious diseases. The Korean journal of internal medicine : 28(3):285-291., 2013.

25.            Gogos CA1, Drosou E, Bassaris HP, Skoutelis A. Pro- versus anti-inflammatory cytokine profile in patients with severe sepsis: a marker for prognosis and future therapeutic options. J Infect Dis. 2000 Jan; : 181(1):176-80. Pages 176–180,.

26.            Philipp S., Werner A. ,Beat M. Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions: past, present and future,. BMC Medicine : 2011 Sep 22.

27.            Christ-Crain, M., Stolz, D., Bingisser, R., Muller, C., Miedinger, D., Huber et al. Procalcitonin guidance of antibiotic therapy in community-acquired pneumonia: a randomized trial. Am J Respir Crit Care Med : 174( 1) |, Jul 01, 2006.

28.            Jensen, J. U., Heslet, L., Jensen, T. H., Espersen, K., Steffensen, P.,Tvede, M. Procalcitonin increase in early identification of critically ill patients at high risk of mortality. Critical care med, : 34(10), 2596-2602., 2006.

29.            Besen BAMP, Romano TG, Nassar AP Jr, Taniguchi LU, Azevedo LCP, Mendes PV. Sepsis-3 definitions predict ICU mortality in a low–middle-income country. Ann Intensive Care : 2016; 6:107.

30.            Frenzen, F. S., Kutschan, U., Meiswinkel, N., Schulte-Hubbert, B., Ewig, S.,Kolditz, M. Admission lactate predicts poor prognosis independently of the CRB/CURB-65 scores in community-acquired pneumonia. Clin Microbiol Infect : 2017,24(3), 306-e1.

31.            Zhuang Y, Li W, Wang H, Peng H, Chen Y, Zhang X et al. Predicting the Outcomes of Subjects With Severe Community-Acquired Pneumonia Using Monocyte Human Leukocyte Antigen-DR. Respir Care. : 2015 Nov.

32.            Elke G, Bloos F, Wilson D.C,Brunkhorst F.M, Briegel J., Reinhart K. et al. The use of mid-regional proadrenomedullin to identify disease severity and treatment response to sepsis - a secondary analysis of a large randomised controlled triaL. Crit Care. : 2018; 22: 79.

33.            Garnacho-Montero J., Gutiérrez-Pizarraya A, Escoresca-Ortega A et al. Adequate antibiotic therapy prior to ICU admission in patients with severe sepsis and septic shock reduces hospital mortality. Crit Care. : 2015; 19(1): 302.

34.            W S Lim, S V Baudouin, R C George, A T Hill, C Jamieson, I Le Jeune et al. 2015 Annotated BTS Guideline for the management of CAP in adults (2009). BMJ Open Respir Res.: January, 2015.

35.            Sinan Eccles, Celia Pincus,Bernard Higgins,Mark Woodhead. Diagnosis and management of community and hospital acquired pneumonia in adults: summary of NICE guidance,. BMJ : 2014;349:g6722.

36.            Corrêa R., Costa A.N., Lundgren F.,Michelin L., Figueiredo M.R, Holanda M., Gomes M.et al. 2018 recommendations for the management of community acquired pneumonia. J Bras Pneumol. : 2018 Sep-Oct; 44(5): 405–423.

37.            Gattarello S, Borgatta B, Solé-Violán J, Vallés J, Vidaur L, Zaragoza R et al. (2000-2013), Decrease in mortality in severe community-acquired pneumococcal pneumonia: impact of improving antibiotic strategies. Chest : 2014 Jul;146(1):22-31. .

38.            Gattarello S, Lagunes L, Vidaur L, Solé-Violán J, Zaragoza R, Vallés J et al. Improvement of antibiotic therapy and ICU survival in severe non-pneumococcal community-acquired pneumonia: a matched case-control study. Crit Care. : 2015 Sep 10;19:335.

39.            Asadi L, Sligl WI, Eurich DT, Colmers IN, Tjosvold L, Marrie TJ,. Macrolide-based regimens and mortality in hospitalized patients with community-acquired pneumonia: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis. : 2012 Aug;55(3):371-80.

40.            Restrepo MI1, Mortensen EM, Waterer GW, Wunderink RG, Coalson JJ, Anzueto A. Impact of macrolide therapy on mortality for patients with severe sepsis due to pneumonia. Eur Respir J. : 2009 Jan;33(1):153-9.

41.            Thomas M File, John G Bartlett,Julio A Ramirez, Sheila Bond . Treatment of community-acquired pneumonia in adults who require hospitalization. uptodate : Aug 08, 2019 .

42.            Nilius AM, Shen LL, Hensey-Rudloff D, Almer LS, Beyer JM, Balli DJ et al. In vitro antibacterial potency and spectrum of ABT-492, a new fluoroquinolone,. Antimicrob Agents Chemother : 2003; 47: 3260-9.

43.            Lee YM, Hong HLKim HS, Kim ES, Lee S, Choi DR et al. Fluoroquinolone resistance of Streptococcus pneumoniae isolates causing invasive disease: special focus on zabofloxacin. Diagn Microbiol Infect Dis. : 2016; 86: 181-3.

44.            Kobayashi Y, Wada H, Rossios C, Takagi D, Higaki M, Mikura S. A novel macrolide solithromycin exerts superior anti-inflammatory effect via NF-κB inhibition. J Pharmacol Exp Ther. : 2013 Apr;345(1):76-84.

45.            Siemieniuk RA, Meade MO, Alonso-Coello P, Briel M, Evaniew N, Prasad M. Corticosteroid Therapy for Patients Hospitalized With Community-Acquired Pneumonia: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann Intern Med. : 2015 Oct 6;163(7):519-28.

46.            Tagami T, Matsui H, Fushimi k, Yasunaga H. Intravenous immunoglobulin and mortality in pneumonia patients with septic shock: an observational nationwide study. Clin Infect Dis. : 2015 Aug 1;61(3):385-92.

47.            Schönbeck U1, Libby P. Inflammation, immunity, and HMG-CoA reductase inhibitors: statins as antiinflammatory agents?,. Circulation. : 2004 Jun 1;109(21 Suppl 1):II18-26.

48.            Chopra V, Rogers MA, Buist M, Govindan S, Lindenauer PK, Saint S et al. Is statin use associated with reduced mortality after pneumonia? A systematic review and meta-analysis. Am J Med. : 2012 Nov;125(11):1111-23.

49.            Havers F, Bramley AM, Finelli L, Reed C, Self WH, Trabue C. Statin Use and Hospital Length of Stay Among Adults Hospitalized With Community-acquired Pneumonia. Clin Infect Dis : 2016 Jun 15;62(12):1471-1478.

50.            Kim, W. Y., Sung, H., Hong, S. B., Lim, C. M., Koh, Y., Lyu, J et al. Outcome of high-flow nasal cannula for acute hypoxemic respiratory failure due to pneumocystis pneumonia. Eur Respiratory Soc : (2015), 372(23).