Kortikosteroidler ve sepsiste kullanımı

Kortikosteroidler ve sepsiste kullanımı

Yazılma zamanı 29/05/2019
Prof. Dr. Özgür Karcıoğlu


Kortikosteroidler:

Hipotalamus homeostazisin tehlikede olduğuna ilişkin uyarılar aldığında kortikotropin salgılatıcı hormon (CRH) sentezler, bu da hipofiz anteriorundan ACTH salınımı tetikler. ACTH surrenal bezlerden kortizol ve türevlerinin salınmasını sağlar. Böylece Hipotalamik-pituiter-adrenal aksın (HPAA) efektör molekülü kortizol; CRH ve ACTH ise onun salınımını sıra ile indükleyen hormonlardır.

SIRS (systemic inflammatory response syndrome) kriterlerinin sepsis ve septik şoku (S&SŞ) öngörmede ve tanı koymada yetersiz olduğu ortaya konmuştur. Buna karşın SOFA (Sequential (sepsis-related) organ failure assessment) sepsis prognozunu daha yüksek doğrulukla ortaya koyabilmektedir. Doku perfüzyonundaki yetersizlik ile hasarın doğrudan ilişkisi vardır. S&SŞ ile birçok organ sistemleri birlikte etkilenir. Bu nedenle tedavi yaklaşımlarında da kanıta dayalı sistem-bazlı tedavi ile klinik seyir iyileştirilebilir.

Sepsiste organ disfonksiyonunu ve mortaliteyi azaltan 3 yaklaşım; erken ve uygun antimikrobiyal tedavi; doku perfüzyonunun düzeltilmesi ve erken kaynak kontrolü (1).

Kortikosteroidler ve sepsis

Random serum kortizolü (RSK) SŞ’daki hastalarda total kortizol çok değişkenlik gösterir. Birçok çalışma hem düşük hem de yüksek RSK düzeylerinin mortalite ile birlikte olduğunu göstermiştir (2,3).

Serbest kortizol: Kronikleşen kritik hastalıkla birlikte kortizol bağlayıcı globulin (CBG) düşer, serbest kortizol artar. Bu nedenle Hipotalamik-pituiter-adrenal aksının (HPAA) nasıl çalıştığını anlamak için total değil serbest kortizol düzeyinin daha doğru bir belirteç olacağı bildirilmiştir (4).

HPA aksının aktivasyonu — Normal serum kortizol düzeyleri 5 ila 24 mcg/dL arasındadır, ve gün içinde dalgalanma gösterir (5) Fizyolojik stres durumunda (operasyon, travma, şiddetli enfeksiyon, kan basıncı düşüklüğü) HPAA aktive olur ve gün içi varyasyon yok olur (6,7). Serum kortizol düzeyi 40 - 50 mcg/dL’e kadar artar. (6,8,9).

HPAA şiddetli hastalıktan zarar görür ve bu klinikte karşılığını bulur.

Kronik şiddetli hastalık durumunda kortizol metabolizmasını etkileyenler:

  • Kortizol yıkımında azalma (9).

  • Renal disfonksiyon sonucu dolaşımdaki kortizol yarılanma ömrünün uzaması

  • Albumin düzeyinin ve kortizol bağlayıcı globülin düzeylerinin azalması ile aktif formdaki serbest kortizolun artması (8,10).

  • Sitokinlerin etkileri ile kortizol etkinliğinde artış olur (8,11).

  • ketokonazol, fenitoin, ve etomidat gibi ilaçlar kortizol sentezini baskılar. (8). Entübasyonda etomidat kullanımı sonrası ACTH uyarımına düşük yanıt verildiği bildirilmiştir (12). Bunun kliniğe ve sağkalıma ne kadar etki ettiği ise tartışmalıdır.

  • SSS depresanları, adrenal içi kanama, maligniteler, hipofizer infarkt gibi birçok etmen ile de HPAA aktivitesi baskılanır.

 

Adrenal yetmezlik: Nasıl anlarım?

 

AY veya RAY’ı kritik hastada ortaya koymak oldukça zordur.

250 mcg cosyntropin uygulamasından 1 saat sonra Bazal kortizol düzeyinde (BKD) 9 mcg/dL altında değişme olması ve RSK <10 mcg/dL olması kriter olarak kabul görmüştür. [13].

Plazma veya serum düzeyleri ile karşılaştırıldığında serbest kortizol düzeyi adrenal işlevi daha net ortaya koyar. [4]. Sepsisteki hastaların diğerlerine göre 7-10 kat fazla serbest kortizol düzeyine sahip olduğu gösterilmiştir. Bu durum hipoalbuminemiden de etkilenmez.

 

Yüksek doz ACTH testi — SŞ olgularında değişik sonuçlara yol açmıştır. 189 SŞ olgusunda yüksek doz ACTH testi  uygulaması sonrasında 28 günlük mortalite ile korele sonuçlar alınmıştır [14]. BKD >34 mcg/dL ve maksimum kortizol artışı ≤9 mcg/dL bulunması ölüm için %82 risk gösterir.

Prospektif bir çalışmaya göre Metirapon uyarım testi sonrası BKD <10 mcg/dL ve maksimum kortizol artışı ≤9 mcg/dL bulunması, serbest kortizolun <2 mcg/dL olması AY gelişeceğini düşündürmektedir (15).

Stresin arttığı dönemlerde kortizol salınımı artar ve metabolizması yavaşlar (9). Septik şoktaki hastalarda en önemli endokrin sorun, glisemik kontrol ve adrenal supresyona karşı steroid kullanımıdır. Vazopresör gereksinimi olan bir hastada adrenal supresyon düşünüldüğünde KST uygulanmalıdır.

Düşük doz kortikosteroid (KST), özellikle 200-300 mg hidrokortizon kullanımının sepsiste prognozu iyileştirebildiğine dair tartışma uzun süredir devam etmektedir.

Genel kural olarak, vozopresör tedaviye rağmen hipotansiyonu olan hastalarda 200 mg hidrokortizon 24 saatte ampirik olarak veya random kortizol düzeyi 15 mg /dL altında bulunanlarda verilebilir (8). Bu kılavuzlar halen kullanılmakta ise de, CORTICUS, (16) ve HYPRESS çalışmaları, (17) bu ümitleri kısmen kırmıştır. Yakın zamanda Gibbison ve ark. yaptıkları bir meta-analizde, (18) hidrokortizon ile şokun geri döndürülmesinde geçen zamanın kısaldığını fakat bunun sağkalıma yansımadığını bildirmişlerdir.

2016’da yayınlanan HYPRESS randomize klinik araştırmasında Almanya’da 34 merkezde 4.5 yıl boyunca şokta olmayan tüm sepsis hastaları (n=380) KST alımı için randomize edilmişlerdir (17). 200 mg hidrokortizon alan olgu grubunda placebo alan gruba göre 6 aya kadar olan izlemlerde mortalite farkı görülmemiştir.

Glukokortikoidlerle tedavi

Sepsiste glukokortikoidlerle tedavinin temel amacı ve mantığı HPAA dengesini tekrar sağlamaktır.

Her ne kadar CORTICUS ve ADRENAL gibi önemli bazı çalışmalar ölüm riskinde azalma olmadan hidrokortizon tedavisi ile şoktan daha hızlı çıkış olduğunu bildirse de, APROCCHSS adlı çalışma Fludrokortizon eklenmesinin 90 günde mortaliteyi azalttığını göstermiştir (19). Fludrokortizon (50 mcg gastrik tüpten günde 1 kez) hidrokortizona ek olarak verilebilir. Bu bulgular ışığında birçok otör KST uygulamak veya uygulamamanın aklı yakın seçenekler olduğunu bildirmektedir (20).  

2002’de yayınlanan geniş bir çalışmada 4x1 50 mg hidrokortizon ve günde 50 mg fludrokortizon uygulamasının 28 günlük mortaliteyi %63’ten %53’e indirdiği belirtilmiştir (21). Yeterli adrenal rezervi olan hastalarda mortalite farkı görülmemiştir.

2008’deki “The Corticosteroid Therapy of Septic Shock (CORTICUS)” çalışması çok merkezli randomize kontrollü çift-kör tasarımlı olduğundan en önemli kanıtlardan biridir (16). Septik şoktaki 499 hasta alınmış ve İV hidrokortizon veya plasebo alacak şekilde randomize edilmişlerdir. Krtikotropin stimulasyonuna yanıt vermeden bağımsız olarak hidrokortizonun septik şoktan çıkışı sağlamadığı fakat çıkan olgularda iyileşme süresini kısalttığı ortaya konmuştur.

Marik et al. tarafından 2017’de yayınlanan retrospektif önce-sonra karşılaştırma çalışmasında YB’da S&SŞ olgularına IV vitamin C + hidrokortizon + tiamin tedavisi uygulanan dönem ile uygulanmayan dönemdeki klinik gidiş incelenmiştir (22). SOFA skoru tedavi grubunda daha düşük, mortalite %47’ye karşı 8.5 bulunmuştur. Ortalama VP infüzyonu süreleri ise tedavi grubunda 18 +-9 saat iken kontrol grubunda 55+-28 saattir. Yazarlar S&SŞ olgularına erken dönemde IV vitamin C (6 gr/gün) + hidrokortizon (50 mg x4/gün) + tiamin (200 mg x2/gün) tedavisi uygulamanın ilerleyici organ yetmezliğini önlemede etkili olabileceğini belirtmişlerdir.

Kritik hastalarda "Critical Illness-Related Corticosteroid Insufficiency (CIRCI)" üzerine ESICM konsensus raporu 2017’de güncellenmiştir (13). Buna göre şokta olmayan sepsis olgularına KST tedavisi önerilmemiştir (orta kanıt düzeyi). ARDS erken döneminde orta-şiddetli olgulara 1 mg/kg/gün metilprednizolon önerilmiştir (orta kanıt düzeyi). SŞ olgularında (sıvı ve VP tedaviye yanıt alınamayanlarda) ise 400 mg/gün altında olacak şekilde 3 gün ve daha uzun süreli IV hidrokortizon uygulanması istenmiştir (düşük kanıt düzeyi).

Yakın zamanda yayınlanan ADRENAL çalışmasında SŞ tanılı 3658 hasta hidrokortizon veya placebo alacak şekilde randomize edilmiş ve 90 günlük mortalitede fark bulunmamıştır (23). Yine Rochwerg ve ark.tarafından 2018’de yayınlanan meta-analize gore KST’ler sepsisli kritik hastalarda küçük bir mortalite azalmasına yol açmakta, aynı zamanda nöromuskuler güçsüzlüğü bir miktar geriletmektedir (24).

Yıllardır yapılan tüm çalışmalara rağmen sepsise karşı yanıtı module edecek tedavi şimdiye kadar ortaya konamamıştır, KST uygulaması bunun istisnası olabilir (25).

Sonuç olarak, Sepsiste optimal tedavi için arayışlar devam etmektedir. Sıvı ve vazopressor tedaviyi içeren hemodinamik stabilizasyon hedefli tedaviler standart gibi görülse de kişiye özel ayarlanmalıdır. KST uygulaması sepsis olgularında mortalitede ve nöromuskuler güçsüzlükte küçük bir iyileşme ile birliktedir. Bu nedenle kılavuzlar KST lehine zayıf bir öneride bulunmaktadır. Kanıtlar kesin yönlendirici değildir.

Tablo 1. Şok tedavisinin dört evresi.

 

Evre

 

Zaman süreci

Tedavi hedefi

Monitorizasyon

Salvage (Kurtarma)

Dakikalar

Sıvı ve vazoaktif ajanlar ile minimal doku perfüzyonunu sağlamak

 

Vital bulgu izlemi

Optimizasyon- normale dönüş

Saatler

Organ disfonksiyonunu minimize etmek için hemodinamiği iyileştirmek

Vital bulgu izlemi + ekokardiografi,

arterial kateterizasyon, santral ven basıncı

 

Stabilizasyon

Saatler ila günler

hemodinamiği stabil idame ettirirken tedavi advers etkilerini önlemek

Hasta stabil seyrederse invaziv monitorizasyondan vazgeçilebilir.

 

Soğutma tedavisi

Günler ila haftalar

Vazoaktif ajanlar kesilir ve fazla sıvı verilmez.

Hasta stabil seyrederse invaziv monitorizasyondan vazgeçilebilir.

 

 

Referanslar

  1. Armstrong BABetzold RDMay AK. Sepsis and Septic Shock Strategies. Surg Clin North Am. 2017;97(6):1339-1379.

  2. Jarek MJ, Legare EJ, McDermott MT, et al. Endocrine profiles for outcome prediction from the intensive care unit. Crit Care Med 1993; 21:543.

  3. Rothwell PM, Lawler PG. Prediction of outcome in intensive care patients using endocrine parameters. Crit Care Med 1995; 23:78.

  4. Hamrahian AH, Oseni TS, Arafah BM. Measurements of serum free cortisol in critically ill patients. N Engl J Med 2004; 350:1629.

  5. Stewart PM. The Adrenal Cortex. In: Williams Textbook of Endocrinology, Polonsky KS (Ed), Saunders, Philadelphia 2002. p.491.

  6. Lamberts SW, Bruining HA, de Jong FH. Corticosteroid therapy in severe illness. N Engl J Med 1997; 337:1285.

  7. Shenker Y, Skatrud JB. Adrenal insufficiency in critically ill patients. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163:1520.

  8. Cooper MS, Stewart PM. Corticosteroid insufficiency in acutely ill patients. N Engl J Med 2003; 348:727.

  9. Boonen E, Vervenne H, Meersseman P, et al. Reduced cortisol metabolism during critical illness. N Engl J Med 2013;368(18):1477–88.

  10. Beishuizen A, Thijs LG, Vermes I. Patterns of corticosteroid-binding globulin and the free cortisol index during septic shock and multitrauma. Intensive Care Med 2001; 27:1584.

  11. Cooper MS, Bujalska I, Rabbitt E, et al. Modulation of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase isozymes by proinflammatory cytokines in osteoblasts: an autocrine switch from glucocorticoid inactivation to activation. J Bone Miner Res 2001; 16:1037.

  12. Malerba G, Romano-Girard F, Cravoisy A, et al. Risk factors of relative adrenocortical deficiency in intensive care patients needing mechanical ventilation. Intensive Care Med 2005; 31:388.

  13. Annane DPastores SM, Rochwerg B, et al. Guidelines for the Diagnosis and Management of Critical Illness-Related Corticosteroid Insufficiency (CIRCI) in Critically Ill Patients (Part I): Society of Critical Care Medicine (SCCM) and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) 2017. Crit Care Med 2017; 45:2078–2088

  14. Annane D, Sébille V, Troché G, et al. A 3-level prognostic classification in septic shock based on cortisol levels and cortisol response to corticotropin. JAMA 2000; 283:1038.

  15. Annane D, Maxime V, Ibrahim F, et al. Diagnosis of adrenal insufficiency in severe sepsis and septic shock. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174:1319.

  16. Sprung CL, Annane D, Keh D, et al. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. N Engl J Med 2008;358(2):111–24.

  17. Keh D, Trips E, Marx G. Effect of hydrocortisone on development of shock among patients with severe sepsis. JAMA 2016;316(17):1775–85.

  18. Gibbison B, Lopez-Lopez J, Higgins JP, et al. Corticosteroids in septic shock: a systematic review and network meta-analysis. Crit Care 2017;21:78.

  19. Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, et al. CRICS-TRIGGERSEP Network. Hydrocortisone plus fludrocortisone for adults with septic shock. N Engl J Med 2018;378:809-18.

  20. Lamontagne F, Rochwerg B, Lytvyn L, et al. Corticosteroid therapy for sepsis: a clinical practice guideline. BMJ 2018; 362:k3284.

  21. Annane D, Sébille V, Charpentier C, et al.  Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. JAMA. 2002;288(7):862. 

  22. Marik PE, Khangoora V, Rivera R, Hooper MH, Catravas J. Hydrocortisone, Vitamin C, and Thiamine for the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock: A Retrospective Before-After Study. Chest 2017;151(6):1229-1238.

  23. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, et al. ADRENAL Trial Investigators and the Australian-New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Adjunctive glucocorticoid therapy in patients with septic shock. N Engl J Med 2018;378:797-808.

  24. Rochwerg B, Oczkowski SJ, Siemieniuk RAC., et al. (2018). Corticosteroids in Sepsis. Critical Care Medicine, 46(9), 1411–1420.

  25. Vincent JL, Mongkolpun W. Non-antibiotic therapies for sepsis: an update, Expert Review of Anti-infective Therapy, 2019;17:3, 169-175.