Acilci.net

Fomepizol: Tek Doz Yeterli mi?

Yazılma zamanı 31/08/2020
Sinan Karacabey

Etilen Glikol  bilindiği üzere toksik bir alkoldür. 1 ml / kg üzerinde alındığında öldürücüdür, bu nedenle yanlışlıkla veya kasıtlı alımda acil müdahale gerekir. Etilen Glikol aslında kendi başına toksisite oluşturan bir madde değildir. Ancak tüm toksik alkollerde olduğu gibi Etilen Glikolde alkol dehigronegaz enzimiyle metabolize olur ve ortaya çıkan metabolitleri ile toksisiteye neden olmaktadır. Glikolik Asit ve Oksalik Asit oluşumu toksisitenin temel sebepleridir (Figür 1). Glikolik Asit nörolojik ve kardiyopulmoner bulgulardan sorumluyken Oksalik Asit böbrek ve beyinde kalsiyum-oksalat kristallerinin birikmesine sebep olur ve böbrek yetmezliğine sebep olur ​1,2​.

None
Figür 1. Etilen Glikol Metabolizması

Sıklıkla anti-freeze sıvılarına bulunduğu bilinir. Ancak fren sıvılarında ev temizlik malzemelerinde, pestisitlerde ve birçok endüstriyel solvent maddede de bulunabildiği akılda tutulmalıdır.

Etilen Glikol hızlı emilir 1-2 saat içerisinde pik konsantrasyona ulaşır. Dağılım hacmi düşüktür (0,6 L/kg). Metabolizmasında NAD, NADH’a indirgenir; bu nedenle laktat pirüvat dönüşümü yavaşlar ve laktik asidoz görülebilir. Normalde eliminasyon yarı ömrü 3-9 saattir. Alkol dehidrogenaz enzim ihbisiyonu amacıyla etanol veya fomepizol kullanılırsa bu süre 14-17 saate kadar uzayabilir.

Etilen Glikol toksisitesi 4 evrede bulgularını oluşturur ( etanol ile birlikte alımında bu bulgular görülme süreleri değişebilir).

Evre 1 (30 dk-12 saat) – Etanol zehirlenmesi gibi bulgular görülür.

  • Gastrik irritasyon
  • Sarhoşluk hali
  • SSS depresyonu, serebral ödem, nöbet

Evre 2 (12-24 saat) –  Kardiyopulmoner Evre

  • Miyokardiyal disfonksiyon, Şok
  • Takipne, ARDS

Evre 3 (24-72 saat) –  Renal Evre

  • Böbrek yetmezliği

Evre 4 – Geç Nörolojik sekel oluşabilir.

Bu toksik etkilerin önüne geçmek için metabolit oluşumunu önlemek gerekir ve bu nedenle tedavide etanol veya fomepizol kullanılmaktadır. Bunlara rağmen toksik metabolitler oluştuysa ve;

  • Osmolar açık > 10 olan büyük bir etilen glikol alım hikayesi,
  • PH <7,3 olan Asidoz,
  • Akut böbrek yetmezliği,
  • Etilen glikol seviyesi> 8 mmol / L (50 mg / dL) bulguları varsa bu toksik metabolitleri ortadan kaldırmak için hemodiyaliz tedavisi tercih etmek gerekir ​1,2​.

Hemodiyaliz öncesi tek doz mu? Hemodiyaliz süresince devam eden tekrarlayan doz mu?

Hemodiyaliz sırasında öneri, fomepizol dozlama sıklığının artırılması yönündedir. Hemodiyaliz, 117-137 mL / dak klerensle fomepizolü etkili bir şekilde uzaklaştırdığı bildirilmektedir. Bu nedenle, etilen glikolün metabolizmasını yeterince bloke eden bir seviyeyi korumak için, 10 mmol / L, her dört saatte bir yeniden dozlama gereklidir ​3​. Önceki dozdan itibaren sürenin uzunluğuna bağlı olarak, hemodiyalizin başlangıcında fomepizolün yeniden dozlanıp dozlanmayacağı ile ilgili ek bir belirleme yapılır. Bu artırılmış dozlama sıklığı, fomepizol üreticisi tarafından tavsiye edilmiştir, ancak kanıtlanmış faydadan çok hemodiyaliz sırasında fomepizolün farmakokinetiğine dayanmaktadır. HD sırasında etilen glikol metabolitlerinin ayrıntılı farmakokinetiği sınırlıdır, ancak glikolat hakkında bilgi mevcuttur. Glikolat, Etilen Glikol alımından sonra ciddi düzeyde birikir ve metabolik asidozdan büyük ölçüde sorumludur ​4​. Hemodiyaliz sırasında glikolatın yarı ömrü çeşitli vaka raporlarında 2,4, 2,6 ve 3,9 saat klirensi ise 137 ile 170 mL / dak arasında bildirilmiştir. Bu veriler, glikolatın HD sırasında yarı ömrü 2,4 saat olan etilen glikol ile yaklaşık aynı oranda temizlendiğini göstermektedir ​5​. Bu nedenle, alkol dehidrogenaz inhibisyonu etkisiz hale geldiğinde, Etilen Glikol metabolitlerinin büyük bir kısmı temizlenecektir. Brent ve ark. başlangıç ​​glikolat seviyeleri 76.8 mg / dL’nin altında olan hiçbir hastada fomepizol ile tedavi edildiğinde böbrek hasarı gelişmediğini ve glikolat seviyelerinin sonraki fomepizol dozlarından önce yükselmediğini göstermiştir ​6​. Bunu göz önünde bulundurarak, hemodiyalizin bu metabolitleri temizlediğinden ve bu metabolitlerin sürekli üretimine rağmen böbrek hasarına neden olabilecek toksik seviyelere ulaşmasını engellediği görüşü ön plana çıkmaktadır.

Ancak hemodiyaliz sırasında alkol dehidrogenaz enziminin inhibisyonu devam etmezse Etilen Glikol metabolitleri birikir ve bu da daha sonra end-organ hasarına neden olabilir.

Bu konuyla alakalı olarak ne yazık ki çok fazla çalışma bulunmamakta. Vaka bazlı bildirimler üzerinden genel olarak değerlendirmeler yapılıyor. Clinical Toxicology dergisinde Mayıs 2020’de yayınlanan bir çalışmada Alexander ve arkadaşlarının retrospektif olarak yaptıkları çalışmada toplam 25 hastanın sadece 5’ine tek doz fomepizol tedavisi verilmiş ve bu gruplar arasında yapılan karşılaştırmada tek doz fomepizolün yeterli olabileceği sonucuna varmışlar. Ancak çalışmayı incelediğimde 5 hata tek doz alırken 20 hastaya tekrarlayan doz fomepizol verilmiş. Retrospektif olduğu için bu hastaların seçimlerinin nasıl olduğu ile alakalı kesin bir veri yok çalışmada. Ayrıca tek doz verilen hasta sayısının az olması çalışmanın ayrı bir dezavantajını oluşturuyor. Bu verilerle tek doz fomepizol işe yarıyor gibi görünse de bu gruptaki hastalarda gelişebilecek yan etkilerle alakalı kesin bir veri ortaya konamamaktadır ​7​.

Sonuç olarak bakacak olursak Etilen Glikol zehirlenmesi ile gelen hastalarda oluşabilecek riskler göz önünde bulundurulduğunda halen tekrarlayan doz fomepizol tedavisi uyuglanmaya devam edecek gibi gözüküyor. Ancak bu küçük gruplu çalışma diyalizin toksik metabolitleri uzaklaştırdığı ve oluşan yeni metabolitlerin toksik olmayacak konsantrasyonlarda kaldığını göstermekte. Bu konu toksikolojinin birçok konusunda olduğu gibi halen araştırmaya açık bir konu.


Kaynaklar

  1. 1.
    Barceloux D, Krenzelok E, Olson K, Watson W. American Academy of Clinical Toxicology Practice Guidelines on the Treatment of Ethylene Glycol Poisoning. Ad Hoc Committee. J Toxicol Clin Toxicol. 1999;37(5):537-560. doi:10.1081/clt-100102445
  2. 2.
    Caravati E, Erdman A, Christianson G, et al. Ethylene glycol exposure: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila). 2005;43(5):327-345. doi:10.1080/07313820500184971
  3. 3.
    Mégarbane B, Borron S, Baud F. Current recommendations for treatment of severe toxic alcohol poisonings. Intensive Care Med. 2005;31(2):189-195. doi:10.1007/s00134-004-2521-0
  4. 4.
    Jacobsen D, Ovrebø S, Ostborg J, Sejersted O. Glycolate causes the acidosis in ethylene glycol poisoning and is effectively removed by hemodialysis. Acta Med Scand. 1984;216(4):409-416. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6516909
  5. 5.
    Hovda K, Julsrud J, Øvrebø S, Brørs O, Jacobsen D. Studies on ethylene glycol poisoning: one patient – 154 admissions. Clin Toxicol (Phila). 2011;49(6):478-484. doi:10.3109/15563650.2011.590140
  6. 6.
    Brent J, McMartin K, Phillips S, et al. Fomepizole for the treatment of ethylene glycol poisoning. Methylpyrazole for Toxic Alcohols Study Group. N Engl J Med. 1999;340(11):832-838. doi:10.1056/NEJM199903183401102
  7. 7.
    Sidlak AM, Marino RT, Van Meerbeke JP, Pizon AF. Single versus continued dosing of fomepizole during hemodialysis in ethylene glycol toxicity. Clinical Toxicology. Published online May 26, 2020:1-5. doi:10.1080/15563650.2020.1770780