Acilci.net

Beta-bloker Zehirlenmelerine Yaklaşım

Yazılma zamanı 05/11/2019
Emir Ünal

Beta adrenerjik reseptör antagonistleri (beta-blokerler), çoğunlukla hipertansiyon, kardiyak aritmi, psikiyatrik, endokrin ve nörolojik hastalıkların tedavisinde  sık kullanılan bir ilaç grubu olarak bilinir.
Amerikan Zehir Kontrol Merkezi (AAPCC) veritabanına göre, 2015 yılında, 10,577 beta-bloker zehirlenme vakası bildirilmiş. İstatistiklerde proponalol zehirlenmelere sebep olan en önemli beta-bloker olarak rapor edilmiştir.  
Genellikle yaşlı hasta gruplarında kullanılması yanlışlıkla doz aşımı veya özkıyım (intihar) girişimleri nedeniyle karşılaştığımız beta-bloker farmakolojisinden ve tedavide önerilen uygulamalardan kısaca bahsedeceğim.

İyi okumalar dilerim.

Farmakoloji

Beta bloker zehirlenmesi tedavisinin hızlı tanınması ve uygun tedavinin başlanması için, beta-blokerlerin etki mekanizmasını da bilmemiz gerekir.
Tıp fakültesi yıllarından da hatırladığımız 3 tip beta reseptör bulunmaktadır.

  • Beta 1: Daha çok kalp kası içinde bulunur. Aktive olması halinde, kalp hızını, kasılmasını ve atriyoventriküler iletimi arttırır.
  • Beta 2: Kalpte bulunur ama daha çok bronşiyal ve periferik vasküler düz kaslarda etkindir. Aktivasyonunda bronkodilatasyon ve vazodilatasyon olur
  • Beta 3: Daha çok yağ doku hücresinde bulunur. Aktivasyonunda katekolamin ilişkili termogenezise aracılık edebilir, kalp kasının kasılmasını azaltabilir.

Beta reseptörlerinin hücre içi aktivasyonu sonrasında siklik adenosin monofosfat (cAMP) artar, protein kinaz aktive olur ve kalsiyum kanalları fosforillenerek hücre içi kalsiyum girişi başlar. Bu reseptörün blokajında kalp kasının kasılma hızı , AV nod iletim hızı azalır. Akciğer, periferik kan damarları, glukoz metabolizması ve merkezi sinir sistemi bu blokajdan etkilenir.

Klinik kullanımda beta blokerlerin sayısı çok fazladır ve bunların hepsinin amacı beta-adrenerjik reseptör blokajıyken, bu ajanların hücresel toksisitesi aşağıdaki üç özelliğe bağlıdır.​1​

Membran stabilize edici özelliklerine (MSA)

Membran stabilize edici ajanlar (örn, propranolol, asetbutolol), myokardın hızlı sodyum kanallarını inhibe eder, geniş QRS aralığına neden olur Lipofilitelerine

Yüksek lipit çözünürlüğüne sahip beta blokerler (propranolol) kan beyin bariyerini hızlı bir şekilde geçerek nöbet ve deliryum gibi nörolojik yan etkilere neden olur. Bu özelliğe sahip beta bloker zehirlenmelerinde lipit tedavisi önerilmektedir.

İntrinsik sempatomimetik aktivitelerine (ISA)

Parsiyel agonistlik olarak da duymuş olabileceğimiz bu özellikteki beta blokerler reseptörleri duruma göre bloke veya aktive ederler. Bu tür özellikteki ilaçlar daha çok bronkospazma, kalp bloğuna ve periferik vasküler hastalıklara yatkın kişilerde tercih edilmesi önerilir. ISA’nın bu koruyucu etkisi toksik dozlarda kardiyovasküler toksisiteyi tamamen önlemez.
Toksisiteye neden olan tüm değişkenler içinde membran stabilize edici özelliği olan beta blokerlerin kardiyovasküler yan etkileri en çok olan grup olduğu rapor edilmiş. Önemli MSA özellikteki ajanlar arasında propranolol, asetobutolol, betaksol ve okspronolol bulunur. ​​

Beta-bloker Zehirlenmelerinde Klinik ve Prognoz

Beta blokerlerin etkileri alımdan ortalama 2-6 saat sonra başlarken, sotalol gibi uzun salımlı olan grubun toksik bulguları 24 saate kadar uzayabilir. Toksik düzeyde alınan beta blokerlerin sık görülen bulgularını;
kardiyak, santral sinir sistemi ve akciğer olarak sınıflandırabiliriz.

Bradikardi ve hipotansiyon en sık görülen bulgularken, ciddi doz aşımında derin myokard depresyonundan ötürü kardiyojenik şok da görülebilir. MSA özellikleri olan propranolol ve asebutolol gurubu beta bloker zehirlenmelerinde ventriküler ritim bozuklukları daha sık görülmektedir.

Bilinç bulanıklığı, deliryum, nöbet vb santral sinir sistemi (sss) bulgularının, düşük kalp debisinden kaynaklanan hücresel hipoksiye sekonder olduğu düşünülmekteyken, sodyum kanal blokajına bağlı direk santral sinir sistemi etkisi ile de ortaya çıkabilir.
SSS depresyonu lipofilik ajanların maruziyetinde daha belirgin gözlenir (örn proponolol). Proponalol alan ve almayan gruplarda; bradikardi, sistolik ve diyastolik tansiyon arasında anlamlı fark gözlenmezken, proponalol alan grupta nöbet nöbet gözlenmesini, proponalolün lipofilik karakteri sayesinde merkezi sinir sistemine hızlı geçmesine bağlanmış.​2​

Bronkospazm, beta-bloker tedavisinin veya zehirlenmesinin nadir bir komplikasyonudur. Daha çok akciğer hastalığı olan (KOAH, astım vb) hasta gruplarında daha çok görebiliriz.

Birçok betabloker zehirlenme vakasında akciğer komplikasyonlarının sekonder nedenlere bağlı olduğu gözlenmiştir. Örn; terapötik dozda beta-bloker kullanan astımlı dört hastada ani ölüm gözlenmişken, beta-bloker zehirlenmesi nedeniyle takip edilen ve akciğer ödemi gelişen hastanın kliniğinin esas nedeninin kalp yetmezliği olduğu sonucuna varılmış.

Beta-Bloker Zehirlenmelerinde Tanı

Genelde suicid amaçlı ve kazara aşırı alım sonrası karşılaştığımız hasta grubunun tanısı tüm zehirlenmelerde olduğu gibi; öykü, fizik muayene ve şüpheyle başlar. Olası ilaç etkileşimi yönünden hastanın altta yatan hastalığı ve kullandığı diğer ilaçlar sorgulanmalıdır.

Koma tablosunda gelen ve yüksek doz ilaç alımından şüphelendiğimiz hastalarda hipotansiyon, bradikardi, şok bulguları gözlenmesi halinde beta bloker zehirlenmeleri akla gelmelidir.
Birçok ilaç zehirlenmesinde hipotansiyon ve bradikardi gözlenebilir. Kalsiyum kanal blokerleri, kardiyak glikozid, klonidin, kolinerjik ilaç zehirlenmeleri de ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Diğer bulgular ventriküler disritmi, nöbet, hipoglisemi, bronkospazm olarak sayılabilir.

Beta-bloker Zehirlenmelerinin Yönetimi

Beta bloker zehirlenmelerine yaklaşım tüm zehirlenmelerde olduğu gibidir.
Hava yolu değerlendirilmeli, damar yolu açılmalı, kardiyak monitörizasyon ve yakın vital takibi tüm hastaların takibinde ilk sırada olan olmazsa olmazlardır. Hipotansif ve bradikardik hastalarda iv hidrasyon ve atropin, semptomatik hipoglisemide IV dextroz, olası nöbetlerde benzodiazepinler önerilir.

Hafif ve ciddi (derin hipotansiyon ve / veya şiddetli bradikardi, depresif ruhsal durum)  semptomları olan hastalarda hipotansiyon ve bradikardinin tedavisi için IV izotonik sıvı tedavisi ve atropin kullanımı hastaların kardiyak semptomlarını tamamen geri çevirmeyebilir. Böyle bir durumda tedaviye sırasıyla;
-IV glukagon,
-IV kalsiyum tuzları,
-IV vazopresör,
-IV yüksek doz insülin ve glukoz
-IV lipid tedavileri uygulanması önerilmektedir.

Basamak basamak uygulanması önerilen bu tedavi akışının her aşamasında tedavi etkinliğinin değerlendirilmesi için önerilen süre 15 dakika olarak tavsiye edilmektedir.

Asemptomatik hasta gruplarında aşırı doz alımı kasıtlı olmadığı sürece gözlem takibi sonrasında taburculuğu önerilmektedir.

Glukagon

Beta bloker zehirlenmelerinde hipotansiyon ve bradikardi halinde glukagon tedavide ilk sırada önerilir. Glukagon, adenilat siklazı beta-adrenerjik ajanlardan bağımsız olarak aktive eder ve cAMP artışına neden olur. Artan cAMP, kasılma kabiliyetini arttırarak depolarizasyon için gerekli olan hücre içi kalsiyumun miktarını arttır. Hayvan deneylerinde birçok vaka grubunda başarılı kullanımı rapor edilmişse de, insanları içeren herhangi bir kontrollü çalışma yapılmamıştır.​3​

İntravenöz (IV) glukagon yavaş bolus dozu ve ardından sürekli infüzyon şeklinde verilir. İntravenöz 5 mg başlangıç bolusu bir dakika boyunca uygulanır; 10 ila 15 dakika sonra nabız veya kan basıncında bir artış yoksa, ikinci bir bolus verilmelidir.

İkinci bir dozu takiben 10 dakika sonra gözlemlenen bir etki yoksa, infüzyonun fayda sağlaması muhtemel değildir. Amaç, ortalama 60 mmHg arteriyel basıncı korumaktır. Özefagus sfinkter gevşemesine bağlı bulantı kusma en sık yan etkileridir.

Kalsiyum

Kalsiyum tuzları, inotropik etkisi sayesinde hemodinamiyi düzeltebilir. Kalsiyum glukonat ve klorür olmak üzere iki formu vardır. Her ikisi de %10lık solüsyonları olup kalsiyum klorür, glukonata göre 3 kat daha fazla kalsiyum içermektedir. Klorür formu damar yolundan dışarı sızması durumunda yumuşak dokuya zarar verebileceği için santral yoldan verilmeli, glukonat formu güvenle damar yolundan verilebilir.

1gr %10luk Ca klorür yavaş puşe, total doz 3gr olana kadar tekrarlanabilirken, glukonat formu %10luk çözeltinin 30mL’si başlangıç dozu olarak başlanması ve sonrasında infüzyon şeklinde devam edilmesi önerilir.

Yapılan hayvan deneyi modellerinde IV kalsiyum tedavisinin hipotansiyonu ve kalp debisini düzelttiği ama bradikardi üzerinde herhangibir etkisinin olmadığı gözlenmiş.​4​

Katekolaminler

Adrenerjik reseptörleri uyarma ve cAMP konsantrasyonunu arttırarak miyokard üzerinde pozitif inotropik ve kronotropik etki gösterirler. Beta bloker zehirlenmelerde yüksek dozların gerekli olduğuna daire öneriler mevcuttur. Bunun sonucunda da hastalarda aritmi riski artabilir. Yapılan bazı çalışmalarda alfa reseptör aktivasyonu nedeniyle de kardiyak iş gücünü arttırdığı gözlemlenmiş. ​5​ Hayvan ve insan çalışmalarında buna benzer örnekler gözlenince sanırım katekolaminlere sıralamanın son basamağında başlamanın daha uygun olacağını söylemekte fayda var.

Doz; MAP>60 ‘ hedefleyerek 1mcg/dk IV infüzyon şeklinde başlanması öneriliyor.
İnsülin ve Glukoz

Mekanizma tam olarak anlaşılamamasına rağmen insülin için teori şu şekilde;
yüksek doz alınan beta-bloker ve kalsiyum kanal bloker ilaçlar, miyosit metabolizmasını engelleyerek, hatta beta-blokerler pankreatik insülin salınımı daha da azaltarak mevcut glikozu ve kardiyak output’u da azaltıyorken; insülin, miyosit içindeki aerobik metabolizma için substrat sağlayıp, inotropik etkiye destek olduğunu gösteren çalışmalar mevcut.

Yapılan insan ve hayvan deney raporlarında da sonuçlar insülinin yanındayken ne yazık ki kimse beta-bloker zehirlenmelerinde ilk tedavi seçeneği olarak insülini öneremiyor ; çünkü tedavi aşamasında yüksek doz insülin ve glukozdan önce tedaviye kristaloid infüzyonu, atropin ve glukagon ile  başlandığı için hangi tedavinin etkin olduğu konusunda kararsız kalınmış.

Yine de şunu belirtmekte fayda var, hayvan deneyi de olsa insülin ve glukoz ikilisinin diğer tedavilere nazaran üstün geldiği durumlar mevcut. ​4,6​

Doz; 1U/kg insülin IV bolus, 1U/kg insülin IV infüzyon , %10 DX devamlı infüzyonu, gereklilik halinde potasyum ve diğer elektrolitlerin replasmanı.
Toksik dozda propanolol verilen domuzlarda bir gruba tedavide insülin & glukoz, diğer gruba da katekolamin denenmiş. Sonuç; insülin & glukoz ile tedavi edilen grubun sağ kalım süresi 4 saat iken, diğer grubun sağ kalım süresi 90 dakika olarak gözlenmiş. ​6​
Lipid Emülsiyon Tedavisi

Başta bupivakain olmak üzere aşırı dozda uygulanan lokal anestetiklerin tedavisinde kullanımı önerilen LET için yapılan çalışmalar sınırlı olmakla beraber; yukarıda bahsettiğimiz tedavi ajanlarına rağmen hemodinamik olarak istenen stabilizasyonun sağlanamadığı hasta gruplarında denenebileceği önerilmiş.

Yapılan çalışmalarda insülin & glikoz tedavisine ek olarak LET nin olumlu sonuçlandığı gözlemlenmiş. ​7​

Mekanizma net olmamakla beraber, lipidin mitokondriyal membrandan yağ asidi geçişini arttırdığı, hücreye gerekli enerjinin oluşturulmasına imkan sağlayarak, kardiyak miyositlerdeki kalsiyum seviyesini arttırıp pozitik inotropi meydana getirdiği ve lipidde çözünen ilaçların dokulardan lipid sıvısına geçmesini sağlayarak atılıma da yardımcı olduğu düşünülmektedir.

Doz; 1.5mL/kg IV bolus, 0.25mL/kg/dk IV infüzyon
Gastrointestinal Dekontaminasyon

Aktif kömür, tüm bağırsak irrigasyonu veya gastrik lavaj uygulaması hastanın klinik durumu veya geliş zamanına göre uygulanır. Rutin kullanım önerilmiyor. Klinik olarak stabil, hava yolunu koruyabilen ve ilaç maruziyeti 2 saat içinde olmuş hastalarda ağız veya nazogastrik tüp girişimi yapıldıktan sonra 1g/kg aktif kömür uygulaması önerilir.

Diğer tedaviler

Sodyum Bikarbonat: Sodyum kanal blokajı sonrasında meydana gelebilecek asidoz ve geniş QRS’li EKG bulgusu olan hastalarda 1-2 mEq/kg IV bolus, 132 mEq 1L %5DX içine eklenip 250cc saatten gidecek şekilde uygulanması,

Magnezyum: daha çok sotalol zehirlenmelerinde gözlemlenen ventriküler aritmilerin tedavisinde 2g IV bolus ve sürekli infüzyon şeklinde devam edilmesi,

Kalp pili: Medikal tedaviye cevap alınamadığında, hasta hipotansif ve bradikardikse öneriliyor.Ventriküler perfüzyon sağlanmadan kalp pilini ne kadar inortopik bir etki gösterir tartışma konusu. Hatta bazı çalışmalarda pacing sonrası kliniğin kötüleşdiği gözlenmiş. (4-42)

İntraaortic Balon Pompası: Farmakolojik tedavinin başarısız olduğu ve şiddetli proponaolo, atenolol, kalsiyum kanal bloker zehirlenmesi tedavilerinde uygulanmış ve tedavide başarılı olunduğu raporlanmıştır.

Hemodiyaliz: hidrofilik (atenolol)  ve protein bağlı betabloker grubunda( nadolol, sotalol, asetobutol) etkiliyken, metoprolol, proponolol, timolol gruplarında etkinliği gözlenmemiştir. Olası diğer kadiyak toksisiteyi arttıracak ilaç maruziyetinde düşünülebilir.

Beta-bloker Zehirlenmelerinde Taburculuk

Hemodinamik olarak stabil olmayan, bilinci bozuk beta bloker zehirlenmesi vakalarının yoğun bakım ünitesinde takibi önerilmektedir.

Yarı ömrü uzun veya membran stabilize edici aktivite özelliğindeki beta bloker zehirlenme vakalarının en az 6 saat gözlem altında takip edilmesi önerilmekte, 24 saatlik gözlem sonrasında herhangi bir semptomatik bulgu gözlenmezse taburcu edilebilir. Müdahaleye gerek kalmadan asemptomatik olan hastalar güvenle taburcu edilebilir.

Kaynaklar

  1. 1.
    Love J, Howell J, Litovitz T, Klein-Schwartz W. Acute beta blocker overdose: factors associated with the development of cardiovascular morbidity. J Toxicol Clin Toxicol. 2000;38(3):275-281. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10866327.
  2. 2.
    Reith D, Dawson A, Epid D, Whyte I, Buckley N, Sayer G. Relative toxicity of beta blockers in overdose. J Toxicol Clin Toxicol. 1996;34(3):273-278. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8667464.
  3. 3.
    Lee J. Glucagon use in symptomatic beta blocker overdose. Emerg Med J. 2004;21(6):755. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15496723.
  4. 4.
    Kerns W, Schroeder D, Williams C, Tomaszewski C, Raymond R. Insulin improves survival in a canine model of acute beta-blocker toxicity. Ann Emerg Med. 1997;29(6):748-757. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9174520.
  5. 5.
    Holger J, Engebretsen K, Fritzlar S, Patten L, Harris C, Flottemesch T. Insulin versus vasopressin and epinephrine to treat beta-blocker toxicity. Clin Toxicol (Phila). 2007;45(4):396-401. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17486481.
  6. 6.
    Page C, Hacket L, Isbister G. The use of high-dose insulin-glucose euglycemia in beta-blocker overdose: a case report. J Med Toxicol. 2009;5(3):139-143. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19655287.
  7. 7.
    Doepker B, Healy W, Cortez E, Adkins E. High-dose insulin and intravenous lipid emulsion therapy for cardiogenic shock induced by intentional calcium-channel blocker and Beta-blocker overdose: a case series. J Emerg Med. 2014;46(4):486-490. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24530120.